Úvod – lysozomy jsou buněčné organely, které obsahují specifické hydrolázy umožňující degradaci proteinů, lipidů, sacharidů a nukleových kyselin. Porucha v jakékoliv části jejich syntézy vede k poruše degradace konkrétní látky a hromadění meziproduktu před blokem, což působí vlastní klinické projevy.
Všechny tyto choroby jsou AR dědičné (mimo Hunterovy, Danonovy a Fabryho choroby, které jsou X dědičné). jejich celková incidence je cca 1:7000. Obecně se může choroba manifestovat v jakémkoliv věku, platí, že čím dříve se tak stane, tím je postižení závažnější.
Tay-Sachsova choroba
Deficit hexosaminidázy A vyskytující se hlavně u Aškenázských Židů. Dominuje postižení CNS a typická je makula třešňové barvy. Čím dříve se choroba manifestuje, vzniká, tím je klinicky významnější. Pokud se navíc přidá i hepatosplenomegalie a kostní dysplázie (mutace hexosaminidázy A i B) , nazývá se Sandhoffova choroba.
Každý třicátý Aškenázský Žid je heterozygotem pro deficit hexosaminidázy A (v jejich populaci je doporučen screening). Formy:
- Infantilní – fatální neurodegenerativní choroba s makrocefalií, zhoršením motorických schopností, vznikem spontánních úlekových reakcí a makulou třešňové barvy.
- Juvenilní forma – ataxie a demence s úmrtím v 10 – 15 letech věku.
- Forma vzniklá v dospělosti – v dětství lze vypátrat nemotornost, v dospělosti je svalová slabost, dysartrií a pomalu progredující demence.
- Sandhoffova choroba – deficit hexosaminidázy A i B, fenotypicky viz Tay-Sachsova choroba + navíc hepatosplenomegalie a kostní dysplázie.
Fabryho choroba
X vázaná mutace genu pro alfa-galaktosidázu s prevalencí 1:100 tisíc. projevuje se paresteziemi, angiokeratomy kůže (nejčastěji v distribuci plavek), opacity čočky a rohovky, bolesti břicha, postižení ledvin, srdce a CNS. Základem terapie je enzym substituční terapie.
X vázaná choroba vzniklá mutací genu pro alfa – galaktosidázu A s prevalencí 1 : 100 tisíc. U > 70 % žen – heterozygotů lze vypátrat určité příznaky. Příznaky:
- parestezie – jsou přítomny od dětství. Mají charakter pálení, trvají minuty až dny a mohou být provokovány změnami teploty, cvičením nebo horečkou. Příznivě na ně působí fenytoin a karbamazepin.
- angiokeratomy kůže (teleangiektázie) – bodovité, ploché nebo lehce vystouplé, tmavě červené až modré barvy a neblednou při tlaku. Jejich množství se zvětšuje od dětství. Nejčastější místo je mezi pupkem a koleny („plavky“).
- opacity na čočce a rohovce – viditelné na štěrbinové lampě.
- bolesti břicha – mohou připomínat apendicitidu nebo renální koliku.
- postižení ledvin – proteinurie s progresí renální dysfunkce se objevuje po dvacátém roce života. Stav může vyžadovat chronickou hemodialýzu a transplantaci ledvin.
- postižení srdce – hypertenze, hypertrofie levé komory a srdeční selhání se objevuje po třicátém roce života
- postižení nervového systému – cca 3 – 5 % mužů s idiopatickým iktem ve věku 35 – 50 let má Fabryho chorobu
Pacient umírá na selhání ledvin, srdce nebo iktus. Při určité reziduální aktivitě alfa – galaktosidázy A dochází k pozdější manifestaci choroby. Dostupná je enzym – substituční terapie, která by měla být zahájena ještě před rozvojem orgánových komplikací.
Gaucherova choroba
AR dědičná mutace kyselé beta-glukosidázy. Typy se rozlišují dle postižení CNS. Typ I – bez postižení CNS, u Aškenázských Židů v prevalenci 1:100. Projevuje se hepatosplenomegalií, anémií a trombocytopenií díky hypersplenizmu a infiltrace kostní dřeně Gaucherovými buňkami a dále plicní hypertenzí. Základem terapie je enzymová substituce. Typ II – těžké postižení CNS. Typ III – proměnlivý obraz s postižením CNS a vnitřních orgánů.
AR choroba, která je výsledkem deficitu kyselé beta – glukosidázy. Choroba je klasifikována podle přítomnosti neurodegenerativního postižení.
Typ 1 – forma bez postižení nervového systému. Může se manifestovat jak v dětství, tak v dospělosti (55 – 60 % je diagnostikováno před 20 rokem života). Každý 12. – 15. Aškenázský Žid je nositelem mutace s prevalencí v této populaci 1 : 100, zatímco v ostatních populacích je prevalence < 1 : 100 tisíc. Klinický obraz:
- hepatosplenomegalie – přítomna u všech symptomatických pacientů. Infarkty sleziny mohou připomínat akutní břicho.
- anémie a trombocytopenie – hypersplenismus +
- infiltrace kostní dřeně Gaucherovými buňkami (makrofágy nacpané lipidy) s jejími následnými infarkty, nekrózou a destrukcí kortikální kosti. Toto postižení kostní dřeně se na končetinách šíří distálním směrem a při postižení axiálního skeletu vede až ke kompresivním frakturám obratlů, aseptické nekróze hlavice femoru, osteopenii až osteoporóze.
- může vzniknout těžká plicní hypertenze a alveolární akumulace Gaucherových buněk (život ohrožující komplikace)
Léčba je symptomatická (léčba cytopenií, náhrada kloubů, podání bisfosfonátů ke zlepšení kostní denzity) a substituční (i.v. podání deficitního enzymu).
Typ II – vzácná, s těžkým postižením, končí smrtí do 2 let věku.
Typ III – tato varianta je nejčastější ve Švédsku. Velmi proměnlivý obraz s postižením CNS a vnitřních orgánů s různě rychlou a závažnou manifestací. Obecně kombinace typu I (obvykle se závažnějším průběhem) spolu s různě rychlou progresí CNS postižení (mentální retardací). Na enzymovou substituci dobře reaguje viscerální, ale nikoliv CNS postižení.
Niemann – Pickova choroba
AR dědičná mutace sfingomyelinázy nebo transportu cholesterolu. Typ A – postižení jater a CNS. Typ B – postižení jater a plic s pozvolnějším nástupem. Typ C – postižení CNS.
AR choroba, která je výsledkem deficitu sfingomyelinázy (typ A + B) nebo poruchy transportu cholesterolu (typ C). Klasifikace:
- Typ A – manifestuje se během prvních 6 měsíců života prudkou hepatosplenomegalií a zhoršováním funkcí CNS.
- Typ B – pozvolnější nástup s infiltrací jater pěnovitými buňkami a hepatosplenomegalií, postižením plic s respiračním selháním a retikulární kresbou na RTG S+P. Selhání jater a plic vede k smrti v pubertě nebo rané dospělosti. Diagnóza je dána výrazně sníženou aktivitou sfingomyelinázy v jaderných buňkách. Žádná specifická terapie neexistuje.
- Typ C – porucha transportu cholesterolu. Progresivní dysfunkce CNS, může být současné postižení jater a sleziny. Zkouší se inhibice nebo deplece substrátu.
Deficit kyselé lipázy
Deficit kyselé lipázy. Při kompletním nedostatku (Wolmanova choroba) se projevuje hepatosplenomegalií, malnutricí a typicky kalcifikací nadledvin, při částečném nedostatku (CESD) se projevuje hepatomegalií a izolovanou hypercholesterolémií se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Možností léčby je enzym substituční terapie.
Dle závažnosti deficience kyselé lipázy (LAL) lze rozeznat typy:
Wolmanova choroba – LAL zcela chybí, projevuje se průjmem, zvracením, distenzí břicha, kalcifikací nadledvin, hepatosplenomegalií a je smrtící do jednoho roku života, často pro těžkou malabsorpci.
CESD – Cholesterol Ester Storage Disease), LAL má nějakou reziduální aktivitu (3 – 10 %), je heterogenní a projevuje se hepatomegalií a steatózou v jakémkoliv věku s rizikem progrese do jaterní cirhózy. Měla by být zvážena u všech pacientů s izolovanou hypercholesterolémií. Je výrazně zvýšená aterogeneze s rizikem časných vaskulárních komplikací. Pro obě formy jsou slibné výsledky enzym substituční terapie.