Syndromy mnohočetné endokrinní neoplázie (MEN) jsou stavy častého výskytu tumorů, predilekčně v endokrinních orgánech. Dosud byly popsány čtyři základní typy (většinou AD dědičné nebo sporadicky se vyskytující). Mimo tyto základní MEN existuje nejméně existuje ještě nejméně šest chorob, které jsou spojené s četnějším výskytem endokrinných nádorů (MEONs – Multiple Endoctine and Other organs Neoplasias). Patří sem hyperparathyreoitický tumor čelisti, Carneyho komplex, von Hippel Lindauova choroba, neurofibromatóza typ I, Cowdenův syndrom a McCune-Albrightův syndrom.

MEN I

MEN I (Wermerův syndrom) je charakterizován triádou tumorů příštítných tělísek, pankreatu a hypofýzy („3P“ – parathyroid + pancreas + pituitary), často se současně vyskytuje i tumor nadledvin, karcinoid (většinou střeva), meningiom, obličejové angiofibromy, kolagenomy a lipomy. Choroba postihuje všechny věkové skupiny, nejčastěji je odhalena ve věku okolo 50 let a v tomto věku bohužel umírá 50 % pacientů (nejčastěji na maligní neuroendokrinní nádory pankreatu nebo karcinoid střeva). Složky:

  • nádor příštítných tělísek – primární hyperparathyreoidismus se vyskytuje u cca 90 % pacientů s MEN I. Na rozdíl od nesyndromální formy se vyskytuje v mladším věku (cca 25 let vs 50 let u nesyndromální) a u obou pohlaví stejně často (u nesyndromální je u žen 3x častý – tedy pozor u mužů s primárním hyperparathyreoidismem). Základem léčby je chirurgická terapie.
  • neuroendokrinní tumory (NET) pankreatu – u cca 50 % pacientů, většinou jsou hormonálně aktivní.
    • gastrinom – působí Zolinger-Ellisonův syndrom s nadprodukcí gastrinu, který vede k rezistentní vředové chorobě. Nízké pH inaktivuje pankreatickou lipázu, častá je proto i steatorea s průjmy. V diagnostice může pomoci ultrazvuk (včetně endoskopického), CT, MRI, břišní angiografie nebo octreoscan. Farmakologicky je nutné potlačit nadprodukci žaludeční kyseliny pomocí maximálních dávek PPI, často v kombinaci s antagonisty H2 receptorů. Chirurgická terapie je kontroverzní pro časnou diseminaci (kurativní je pouze u 20 – 25 % pacientů), vhodná je zejména u nejčasnějších stádií u malých a izolovaných tumorů. Perioperačně lze s výhodou použít perioperační navigaci pomocí předoperační aplikace 111In-pentetreotidu a a použití ruční gama kamery. Z chemoterapie lze použít streptozocin a 5-fluorouracil, z hormonální terapie analoga somatostatinu (oktreotid, lanreotid) z ostatních embolizace větví a. hepatica apod. U většiny pacientů je v době diagnózy výskyt gastrinomů mnohočetný a často i extrapankreatický. CAVE Diagnóza gastrinomů může být obtížná, jelikož hypergastrinémii působí i hyperkalcémie u hyperPTH. Situace je o to horší, že gastrinom časně metastazuje a proto je většina MEN I gastrinomů odhalena až ve fázi diseminace.
    • inzulinom – u cca 10 % pacientů s MEN I a cca 4 % pacientů s inzulinomem trpí MEN I. Projevuje se příznaky hypoglykémie, vhodný je 72h test s lačněním. Důležité je vyloučit současné užívání derivátů sulfonylurey. Před chirurgickým výkonem je vhodná lokalizace tumoru pomocí EUS, CT nebo angiografie, popř. perioperačně pomocí přímé sonografie. U cca 10 % pacientů s MEN je současná koincidence s gastrinomem. Na rozdíl od nesyndromální formy se u jedinců s MEN I vyskytuje v mladším věku (< 40 let vs > 40 let u nesyndromální – tedy pozor u mladších jedinců s inzulinomem). Vysokosacharidová dieta spolu s terapií diazoxidem nebo oktreotidem často nestačí. Základním postupem je chirurgická resekce v rozsahu dle velikosti tumoru, dalšími možnostmi jsou streptozocin, 5-fluorouracil a doxorubicin, popř. embolizace větví a. hepatica.
    • glukagonom – u < 3 % pacientů s MEN, může být asymptomatický, popř. působit poruchu glukózové tolerance. Jeho typické příznaky (nekrolytický erythém, stomatitida a váhový úbytek s anémií mohou chybět). V době diagnózy má 50 – 80 % pacientů jaterní metastázy. Základem terapie je chirurgická resekce, která je potřeba zvolit s ohledem na event. diseminaci, další možností je chemoterapie (streptozocin, 5-fluorouracil), hormonální terapie analoga somatostatinu (oktreotid, lanreotid) popř. embolizace větví a. hepatica.
    • mohou se vyskytnout i tumory produkující jiné hormony, např. VIPom (WDHA syndrom – Water Diarrhea, Hypokalémia, Achlorhydria), dále tumory produkující více polypeptidů nebo naopak nefunkční.
Glucagonoma causes, symptoms, rash, diagnosis, treatment & survival rate
Nekrolytický exaném u glukagonomu.
Glucagonoma Syndrome - Endotext - NCBI Bookshelf
Stomatitida u glukagonomu.
  • nádory hypofýzy – u 15 – 50 % pacientů s MEN I a to v jakémkoliv věku. Častěji jde o makroadenomy a třetina vykazuje infiltrativní růst do okolních buněk. Cca 60 % produkuje prolaktin, < 25 % růstový hormon, 5 % ACTH a zbytek se jeví kinicky nefunkční (chemicky mohou produkovat peptidové podjednotky). Klinická terapie, diagnostika i léčba odpovídá nesyndromálním adenomům.
  • ostatní nádory, které se častěji vyskytují u pacientů s MEN I:
    • Tyreoidní nádory
    • Lipomy
    • Adrenální nádory
    • Meningeom – u cca 10 % pacientů se syndromem MEM v délce trvání > 15 let.
    • Karcinoid
    • Angiofibromy obličeje – CAVE Podobné tuberózní skleróze.
Promising Combination Therapy for Tuberous Sclerosis Complex-Related Facial Angiofibromas - Dermatology Advisor
Obličejové angiofibromy u MEN I.

Gen MEN1 se nachází na dlouhém raménku 11. chromozómu (11q) a kóduje protein menin, který musí podle Knudson projít dvěma zásahy. Vrozená mutace MEN1 predisponuje ke vzniku tumoru, nicméně musí dojít ještě k somatické mutaci, která vede ke ztrátě heterozygocity v DNA tumorových buněk. Důležité je, že > 10 % vrozených vzniká de novo a může být přenášeno na další generace. Genetické vyšetření by mělo být provedeno v přítomnosti dva a více tumorů z klasické triády („3P“) a příbuzných prvního stupně pacienta s prokázaným syndromem MEN I. V případě průkazu mutace MEN1 je u nemocného indikován doživotní screening, který by měl být zahájen v 5 letech (podrobnosti přesahují rámec této kapitoly).

MEN II (MEN 2, MEN 3)

Pro MEN II je typická triáda medulární karcinom štítné žlázy, feochromocytom a tumor příštítných tělísek (tedy „PPM“ – Parathyroid, Pheochromocytoma, Medulary thyroid carcinoma). MEN II je způsoben mutací protoonkogenu RET. Dále se dělí na na podtypy:

  • MEN IIa (neboli MEN 2) – nejčastější forma (95 %). Medulární karcinom štítné žlázy (MTC) je v 50 % spojen s feochromocytomem (často oboustranným) a ve 20 % s turmory příštítných tělísek.
  • MEN IIb (neboli MEN 3) – vzácnější forma (5 %) je spojen s předchozím fenotypem + marfanoidním habitem a slizničními neuromy rtů, jazyka a očních víček, dále dysfunkcí autonomního systému GIT s rizikem vzniku megakolon.
  • FMTC (familiární MTC) je velice obtížné odlišit od MEN IIa a lze o něm spolehlivě mluvit, pokud nejméně čtyři členové jedné rodiny > 50 let trpí MTC bez současného feochromocytomu nebo primárního hyperparatyreoidismu.
The patient has facial features of MEN 2B, including mucosal neuromas... | Download Scientific Diagram
Příznaky MEN IIb – slizniční neuromy jazyka, rtů (tyto díky tomu ztluštělé) a očních víček a vlákna v rohovce.

Medulární karcinom štítné žlázy – zastoupen v 5 % všech maligních nádorů štítné žlázy. Celkový výskyt může být sporadický nebo familiární (MEN IIa, MEN IIb nebo izolovaně familiární). Existuje různá agresivita v závislosti na etiologii MEN IIb > MEN IIa > sporadická forma. CAVE U všech pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy je indikováno genetické vyšetření na přítomnost RET mutace. Hlavním onkomarkerem je kalcitonin, diagnóza se potvrdí biopsií tenkou jehlou. Terapie je primárně chirurgická, nedochází k vychytávání radiojódu (radioterapie není efektní) a i na scintigrafii se proto jeví jako studený uzel. U všech pacientů s průkazem RET mutace je indikována profylaktická tyreoidektomie nejpozději v 5 letech věku, v případě již prokázaného MTC doplněné o pečlivé odstranění lymfatických uzlin krku. V případě diseminace je 10 leté přežívání cca 20 %. V případě diseminované choroby je možné užít externí ozáření nebo chemoterapie (inhibitory RET tyrozinkinázy vandetanib, cabozantinib).

Feochromocytom – viz kapitola 380 http://mame-radi-internu.cz/jednotlive-obory-vnitrniho-lekarstvi/xi-endokrinologie/380-feochromocytom/

Tumory příštítných tělísek – objevují se u 10 – 25 % pacientů s MEN IIa, často bez současné hyperkalcémie, která se projeví pouze zvětšenými příštítnými tělísky.

Gen pro protoonkogen RET se nachází na 10. chromozómu a vyskytuje se u > 95 % pacientů s MEN II. Mutace genu RET by měla být cíleně hledána všech:

  • pacientů s MTC
  • pacientů s uni-/bilaterálním feochromocytomem
  • příbuzných I. stupně pacienta s prokázanou mutací RET

Při potvrzení mutace RET by měla být zahájeny pravidelné roční kontroly k včasnému záchytu:

  • MTC – od věku 1 -5 roku, hladina kalcitoninu, ultrazvukové vyšetření štítné žlázy.
  • feochromocytomu – od věku 11 – 16 let, hladina metanefrinů a normetanefrinů.
  • primárního hyperparathyreoidismu – od věku 11 – 16 let, celkové a imunizované kalcium v séru adjustované na hladinu albuminu, ultrazvuk příštítných tělísek.

MEN 4

U pacientů s tumory typickými pro MEN I („3P“) + tumory gonád, nadledvin, ledvin a štítné žlázy byla prokázána mutace inhibitoru cyklin-dependentní kinázy (CK1)p27kip1, kterou kóduje gen CDNK1B. Situace kdy se objevuje „3P“ a mutace CDNK1B se označuje jako MEN 4. Diagnostika a terapie odpovídá zvyklostem u jednotlivých tumorů.

MEON´s

Hyperparatyreoitický tumor čelisti – vznik nádorů příštítných tělísek (15 % jsou zhoubné) a fibrooseálních tumorů čelist. Přítomny mohou být navíc i nádory ledvin, pankreatu a pohlavních orgánů. Příčinou je mutace genu pro parafibromin, který je lokalizován na chromozómu 1q.

Osteitis fibrosa cystica of mandible in hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome: A rare presentation and review of literature. - Abstract - Europe PMC
Nádor čelisti patrný v levé části mandibuly.

Von Hippel-Lindauova choroba – AD dědičná choroba, pro kterou jsou charakteristické sítnicové + mozečkové hemangioblastomy + Grawitzův tumor + NET pankreatu + mnohočetné cysty ledvin a pankreatu + feochromocytoom.

Neurofibromatóza 1 – mutace genu NF1. Mezi typické příznaky patří mnohočetné neurofibromy + pihy v axilách + cafe au lait skvrny a Lischovy uzly v duhovce. Ferochromocytom se vyskytuje pouze u 1 % pacientů s neurofibromatózou typu 1.

Carneyho komplex – AD dominantní. Složky – primární pigmentovaná nodulární adrenální nemoc (PPNAD) + hyperlentiginosis + srdeční a kožní myxomy +nádory ze Sertoliho buněk.

McCune – Albrightův syndrom – Cushingův syndrom + unilaterální cafe-au-lait skvrny + pubertas praecox + polyostotická fibrózní dysplazie. Vzniká důsledkem hyperfunkční mutace v lokusu GNAS-1 (guanin nucleotide binding protein alpha stimulating activity polypeptide 1).

Cowdenové syndrom – AD dědičná choroba (prevalence 1:200 tisíc), geneticky dělaná do 7 typů. Přítomny mnohočetnéhamartomatózní léze kůže, sliznic (např. tváře a střeva), prsu a štítné žlázy (postižena u 2/3 pacientů, typické jsou adenomy, mnohouzlová struma, < 10 % pacientů má folikulární karcinom). Dále je běžná makrocefalie. K diagnostice musí být splněna Pilarského kritéria (2013) – online zde: https://www.orpha.net/data/patho/Pro/en/PTEN_diagnostic_criteria_EN.pdf

Cowden syndrome - UpToDate
Lokální nález u Cowdenova syndromu.
Trichilemomy na čele
Hamartomy čela (trichilemomy).