Pneumologie » Cystická fibróza a ostatní vrozené choroby plic

Cystická fibróza

Epidemiologie – prevalence cystické fibrózy (CF) v ČR je cca 1:3000. Celosvětově nejčastěji u bělochů (Afričani 1:15000, Asiati 1:30000), bez rozdílu četnosti u pohlaví.

Etiologie – AR dědičný defekt genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) na 7q chromozómu.

Dosud bylo identifikováno 401 mutací působících CF, 49 s variabilním průběhem, 24 nepůsobících CF a 11 nejasného významu. Celosvětově nejčastější je mutace F508del, druhou nejčastější mutací v ČR je „slovanská“ mutace CFTRdel2,3.

Patofyziologie – CFTR kanál je zodpovědný za výměnu halogenů. Při jeho poruše dochází k „uvěznění“ Cl^– v buňce, nitro buňky se záporně nabíjí a následně dochází ke zvýšenému influxu Na⁺ cestou ENaC, který sebou stahuje i vodu → produkce nadměrně vazkého sekretu → porucha mukociliárního transportu → zvýšená adherence bakterií se vznikem častých infekcí → bronchiektázie → respirační selhání. Podobně zvýšená viskozita sekretu působí poškození i ostatních tkání.

Klinický obraz – typická forma bývá diagnostikována v raném dětství a projevuje se příznaky viz níže. Existují ale i atypické formy, které se mohou projevit v období dospívání nebo dospělosti a potní test dosahuje spíše hraničních hodnot. Navíc se plicní manifestace nemusí zpočátku vůbec projevit a pacient je došetřován např. pro neplodnost. Příznaky:

• slaná chuť potu
• plicní projevy – příznaky se objevují v 6 měsících života s častými závažnými bronchiolitidami a pneumoniemi (typicky Staphylococ­cus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aerugi­nosa a komplex Burkholderia cepacia), které se střídají s obdobími klidu. Charakteristický je produktivní kašel v ranních hodinách (viz bronchiektázie). Objevují se i sinusitida s nosními polypy (25 %) a paličkovité prsty. Progreduje úbytek hmotnosti a retardace růstu (časté infekce + malabsorbce) a chronické respirační selhání. Stav se může komplikovat pneumothoraxem a hemoptýzou. Při plicní fibróze dochází k plicní hypertenzi se srdečním selháním.
• gastrointestinální projevy – časté průjmy při pankreatické insuficienci, v dětství mekoniový ileus (5 – 10 %).
• hepatální projevy – hustá žluč blokuje intrahepatální žlučovody s následnou biliární cirhózou.
• insuficience pankreatu – nedostatečná vnější sekrece 90 % →  malabsorbce (mimo jiné i  vitaminu D) → osteoporóza, nedostatečná vnitřní sekrece → diabetes mellitus.
• fertilita– u mužů 97 % snížena plodnost, ale nikoliv sterilita, u žen snížená fertilita až amenorea (hustý děložní hlen).

Komplikace

• Cepacia syndrom – septický stav navozený Burkholderia cepacia (nutná izolace).
• Alergická bronchopulmonální aspergilóza, mykobakteriózy.
• pneumothorax, hemothorax.

Diagnostika

• pilokarpinová iontoforéza potu ve dvou různých dnech (pozitivita Cl^– > 60 mmol/l, norma < 30 mmol/l do 6 měsíců, < 40 mmol/l nad 6 měsíců věku)
• od roku 2009 je zaveden novorozenecký screening.
• častá kultivace PSAE,  Burkholderia cepacia.

Terapie

•  1. Režimová opatření – zákaz kouření, fyzioterapie (vibrace, posturální drenáž), vysokokalorická strava.
• 2. Farmakoterapie
  • mukoaktivní látky – inhalace amiloridu nebo alfa-dornásy (deoxyribonukleáza, štěpící DNA ve sputu).
  • supresní antibiotická léčba – kolistin, tobramycin a další.
  • bronchodilatační léčba – inhalace β₂ mimetik a anticholinergik.
  • kauzální léky – ivakaftor (potenciátor CFTR u mutace G551D), lumakaftor, ataluren a další.
• 3. DDOT při splnění kritérií.
• 4. Tx plic jako poslední možnost (hlavním kritériem je FEV1 < 30 %, kdy medián přežití činí méně než 2 roky).
• 5. Léčba komplikací
  • diabetes mellitus – lékem volby je inzulín.
  • osteoporóza – vápník, vitamín D, bisfosfonáty.
  • sinusitidy – kortikoidy (flutikason).
  • infertilita – IVF.
  • syndrom obstrukce distálního střeva – lehčí formy s nechutenstvím a pobolíváním v pravé jámě kyčelní lze řešit hydratací, zvýšením podílu vlákniny v pot­ravě, perorálními mukolytiky (N­acetylcystein) a zvýšením dávek pankreatické substituce. U těžších forem je nutné vyloučení ileu, léčebně se podají osmotická laxativa (makrogoly, např. 4–8 l přípravku Fortrans, rychlostí 1 l/hod). Rozvinutý ileus je nutno řešit operačně, obvykle se provádí resekce terminálního ilea a pravostranná hemikolektomie.

Prognóza – medián přežití v ČR v roce 2015 byl 41,7 let, 80 % umírá na kardiorespirační komplikace.

Moc pěkně zpracované review zde: https://casopisvnitrnilekarstvi.cz/pdfs/vnl/2017/11/12.pdf

Deficit α₁ – antitrypsinu

Epidemiologie – prevalence 1:1600. Velice často nediagnostikováno (označeno jako „CHOPN nejasné etiologie“).

Etiologie – výsledkem genové mutace genu SERPINA1 (chromozóm 14q), která vede ke vzniku defektních alel (více jak 70 variant). Systém sám se nazývá proteázový inhibitor (Pi), produkty alel se označují velkými písmeny: normální alela se označuje PiMM, nejčastější patologickou formou je homozygotní variace PiZZ. PiZ je způsobena záměnou lysinu za glutamát v pozici 342, Pis záměnou valinu za glutamát na pozici 264. Jednotlivé mutace mají různou aktivitu α₁ – antitrypsinu:

• PiMM        100%
• PiMS          80%
• Piss, PiMZ  60%
• PisZ             40%
• PiZZ           10 – 15%

Patofyziologie – α₁ – antitrypsin je syntetizován hepatocyty a jeho úlohou je inhibice neutrofilní elastázy, která degraduje bazální membránu (klinicky manifestující jsou hladiny < 40% normální hladiny u lidí, kteří nekouří). Intrahepatální akumulace α₁ – antitrypsinu je příčinou hepatopatie.

Klinický obraz PiZZ:

1. Postižení plic – námahová dušnost, chronický kašel a obstrukční poruchou bez reakce na léčbu, vznik emfyzému ve věku < 45 let.
2. Postižení jater (50 % PiZZ) – jaterní cirhóza s rizikem hepatocelulárního karcinomu.

CAVE Kouření výrazně urychluje progresi choroby.

Diagnostika

• Fyzikální vyšetření – hyperinflace (hypersonorní poklep, oslabené alveolární dýchání).
• Funkční vyšetření plic – obstrukční ventilační porucha, snížena difuzní kapacita CO.
• Sérová koncentrace α₁ – antitrypsinu < 0,5 g/l u PiZZ (norma 1,5 – 3,5 g/l), dále průkaz desmozinu v moči (marker degradace elastinu).

CAVE α₁ – antitrypsin je protein akutní fáze (zvýšen u zánětu a při zvýšené syntéze IL-1, IL-6 a TNF-α).

• Zobrazovací metody

RTG S+P – známky plicní hyperinflace při emfyzému.

HRCT – bulózní formace, někdy i bronchiektázie

• Jaterní biopsie s průkazem inkluzí v hepatocytech.

Terapie

1. Režimová opatření – zákaz kouření, dechová rehabilitace.
2. Farmakoterapie – substituce koncentrátu α₁ – antitrypsinu, β₂ sympatomimetika.
3. DDOT při splnění kritérií.
4. Tx plic v terminálních stádiích.

Primární ciliární dyskineze

Primární ciliární dyskineze (PCD) je heterogenní choroba s prevalencí odhadem 1:15000 s převážně AR dědičností, známo je > 20 kandidátních genů, ve 38 % jde defekt DNAI1 (9p) a DNAH5 (5p). Příznaky souvisí s chybějící samočistící schopnosti epitelu dýchacích cest (chybění pohybu nebo asynchronní pohyb cílií), která umožňuje zvýšený průnik infekčních agens.

První podezření musí vzbudit nález situs inversus na prenatálním ultrazvuku (v tomto případě je nutné PCD vyloučit vždy). Příznaky:

1. Plicní – recidivující záněty horních i dolních cest dýchacích se vznikem bronchiektázií.
2. Fertilita – sterilita mužů (porucha pohyblivosti bičíků), nižší fertilita žen (porucha pohyblivosti řasinek vejcovodů).
3. Smysly – horší sluch a čich (recidivující záněty, hromadění sekretu).

Kartagenerův syndrom = sinusitis + bronchiektázie + situs viscerum inversus (45 % pacientů s ciliární dyskinezí).

Na PCD je nutné pomyslet v případě sourozence s PCD, situs inversus, respirační tísně novorozenců narozených v termínu, recidivujících infekcí horních i dolních dýchacích cest a středního ucha.

Diagnostika – k diagnóze je potřeba průkaz poruchy funkce řasinkového epitelu pomocí vysokorychlostní videomikroskopie (HSVM) vyšetřuje pohyb řasinek v reálném čase. Vzorek se odebírá kartáčkem z nosní sliznice.

U většiny pacientů s PCD lze pomocí elektronové mikroskopie prokázat i defekty ve struktuře vzorku odebraného z bronchiální sliznice. CAVE Neplatí, že normální elektronmikroskopický nález znamená, že pacient PCD nemá. Genetické testování má zatím pouze omezený význam.

Terapie a prognóza – onemocnění nelze vyléčit. Zásadní je správně prováděná fyzioterapie (dechová rehabilitace, polohová drenáž, poklepová masáž hrudníku) a včasná terapie infekcí (antibiotika, β₂ mimetika).

Prognóza je příznivější než u cystické fibrózy, pacienti se dožívají dospělosti, ale mohou u nich vznikat ireverzibilní bronchiektázie a atelektázy.

Tuberózní skleróza

Tuberózní skleróza (TS) je AD dědičná nebo sporadická choroba (u 2/3 de-novo) způsobená mutacemi v jednom ze dvou tumor-supresorových genů (TSC-1, TSC-2), které se podílí na regulaci buněčného růstu a proliferace. Incidence TS je 1 : 5800 živě narozených. Onemocnění postihuje řadu systémů:

1. Kůže – prakticky u 100 % nemocných ve vyšším věku. Kožní léze mají různou podobu (odbarvené kožní skvrny, angiofibromy a fibrózní plaky na čele).

2. CNS – benigní nádory CNS s následnou epilepsii (až 80 % postižených), polovina postižených trpí mentální retardací a poruchou osobnosti (v dětství časté ADHD).

 3. Ledviny – u 80 % pacientů, nejčastěji benigní angiomyolipom, vzácněji epiteliální cysty.

4. Další orgány – intrakardiální rhabdomyomy, lymfangiomyomatóza plic.

Diagnostický algoritmus – kritéria vypracována na International Tuberous Sclerosis Complex Conference (2012):

Obecně je nutná důsledně odebraná osobní a rodinná anamnéza se zaměřením na výskyt příznaků, které mohou souviset s TSC, dále podrobné celotělové vyšetření kůže (doporučeno je vyšetření Woodovou lampou), v případě epilepsie EEG a provedení MRI, event. CT hlavy, ultrazvuk ledvin, v novorozeneckém věku echokardiografické vyšetření a EKG, vyšetření očního pozadí a zvážit CT plic u dospělých žen (plicní lymfangioleiomyomatóza). V případě klinického podezření indikováno genetického vyšetření.

Kauzální léčba není možná. Základem je symptomatická terapie, do medikace zavedeny i m-TOR inhibitory (sirolimus a everolimus). Péče o tyto pacienty vyžaduje multidisciplinární tým. Průběh a závažnost onemocnění je velmi variabilní, uvádí se, že je celkově zkrácena průměrná délka dožití. 

TS pěkně zpracovaná také zde: https://www.prolekare.cz/casopisy/cesko-slovenska-dermatologie/2016-2/tuberozni-skleroza-58714