Poruchy metabolismu » A72. Metabolické osteopatie

Kostní tkáň se po celý život remodeluje (současná tvorba kostní tkáně osteoblasty a její degradace osteoklasty). Plní ochrannou a podpůrnou funkci, navíc je rezervoárem kalcia, magnézia, fosforu, sodíku a ostatních iontů, dále v její dřeni probíhá krvetvorba. Kost spotřebuje 10 % srdečního výdeje. Složení kosti:

1. Organická extracelulární hmota – z 90 – 95 % kolagen typu I, zbytek je heterogenní.
2. Minerální hmota – tvořena špatně krystalizujícím hydroxyapatitem (sloučenina kalcia a fosfátů), který je uložen v otvorech mezi kolagenními fibrilami a výrazně tak výrazně ovlivňuje mineralizaci kosti. Bodová mutace genu pro α1 řetězec (COL1A1) nebo α2 řetězec (COL1A2) vede k osteogenesis imperfecta.
3. Buňky

Osteoblasty – polarizované buňky mezenchymálního původu, které se nachází v jedné vrstvě na povrchu novotvořené kosti (endostu nebo periostu). Vytváří jednu vrstvu organické matrix, která se následně mineralizuje a apozicí tak tvoří novou kost. Jakmile se zalijí do vlastní matrix, stávají se osteocyty, které jsou uloženy v lakunách, jsou spojeny sérií kanálků s krevním řečištěm (matrix se tvoří okolo buněčných těl i jejich výběžků) a signálně tak propojují povrchové osteoblasty a krevní cévy. Dále produkují FGF23 (fibroblast growth factor 23), který je zásadní ve fosfátovém metabolismu. Mineralizace matrix spongiózy i kompakty (Haverský systém) začíná brzy po produkci organické matrix (primární mineralizace) a probíhá po několik týdnů, někdy i déle (sekundární mineralizace). Zánik osteocytů je následován resorpcí matrix.

Osteoklasty – mnohojaderné buňky (vznikající fúzí prekurzorů makrofágů), které jsou zodpovědné na osteoresorpci, ke které dochází ve vroubkovaných otvorech (Howshipovy lakuny). Zde se osteoklasty připojují na komponenty kostní matrix (osteopontin) a secernují H⁺ (generovány karboanhydrázou typ II a extracelulárně vylučovány ATPázou) a Cl^– spolu s proteinázami (někdy nazývány „extracelulární lyzozomy“) s následným rozpouštěním minerální komponenty. Jejich produkce je ovlivněna různými faktory:

• M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) umožňují fúzi progenitorových buněk do osteoklastů
• PTH, 1,25(OH)₂D nepřímo zvyšují aktivitu i počet osteoklastů
• kalcitonin přímo inhibuje osteoklasty
• RANK (člen rodiny TNF) je exprimován na povrchu progenitorů osteoblastů a fibroblastů stromatu. Ligand RANK se váže na progenitorech osteoklastů a stimuluje jejich proliferaci a aktivaci.
• osteoprotegerin („návnada“) váže RANKL a inhibuje diferenciaci osteoklastů
• estradiol snižuje kostní resorpci

Osifikace může být intramembranózní, kdy dochází ke vzniku kosti bez přítomnosti chrupavky nebo převažující enchondrální, kdy kost vzniká remodelací a osifikací chrupavky. Během tohoto procesu chondrocyty proliferují, mineralizují matrix, hypertrofují a následně umírají. Tento proces je regulován jednak lokálními faktory (IGF-1 a -II, PTHrP, FGF23), jednak hormony (GH, glukokortikoidy, estrogeny).

Nová kost je celulární a jsou pro ni typické hrubé a náhodně uspořádané svazky kolagenu („plsťovitá kost“ – „woven bone“). Zralá kost je uspořádána lamelárně okolo centrálních cév (Haverský systém). Růst dlouhých kostí do délky je závislý na proliferaci chondrocytů růstových plotének, do šířky kostní novotvorbou v oblasti periostu a resorpcí endostálně. U dospělých (po uzávěru růstových chrupavek) již kost do délky neroste, ale její remodelace pokračuje po celý život. K remodelaci dochází i podél místa působení mechanického stresu, který je vnímán osteocyty, které předávají signál osteoblastům.

Ke stanovení míry remodelace a převahy jedné z jejich složek je vhodné stanovení produktů:

• osteoblastů, např. kostní izoforma ALP, N-terminální fragment prokolagenu III, osteokalcin
• osteoklastů, např. kostní izoforma kyselé fosfatázy, C terminální fragment prokolagenu III, hydroxyprolin, pyridinolin a deoxypyridinolin v moči, protože molekuly kolagenu III jsou spojeny s extracelulární matrix pomocí hydroxypyridiniových vazeb a po resorpci osteoklasty lze tyto peptidové řetězce měřit v moči a plazmě

Metabolismus vápníku

Normální množství kalcia v organismu je 1 – 2 kg, 99 % z něho se vyskytuje v kostech (zde dodává stabilitu a slouží jako jeho rezervoár). Množství kostního kalcia vrcholí v časné dospělosti, následně dochází k jeho poklesu o 1 – 2 %/rok. Naopak, výměna kalcia v kostech je poměrně rychlá (denně jde do kosti a ven 250 – 500 mg) a je zprostředkována aktivitou osteoblastů a osteoklastů. Cca 0,5 – 1 % kostního kalcia je volně směnitelné s extracelulární tekutinou.

Kalcium hraje důležitou roli v neuromuskulární aktivitě, sekreci a signalizaci. Intracelulární koncentrace kalcia je cca 10000x nižší než extracelulární (1,1 – 1,3 mmol/l ionizované formy) a má zde zejména signální funkci. Po otevření vápníkových kanálů dochází k velmi rychlému influxu kalcia dovnitř buňky. Celková koncentrace kalcia v plazmě je 2,2 – 2,6 mmol/l, z čehož je cca 50 % ionizováno, 40 % je vázané na bílkoviny (zejména albumin a imunoglobuliny) a 10 % na komplexy s fosfáty, citráty, sulfáty a jinými anionty, tedy:

• alterace hladiny bílkovin v séru (zejména albuminu a imunoglobulinů) ovlivní celkovou kalcémii (přestože hladina ionizovaného kalcia zůstává normální!). Acidóza zvýší ionizované kalcium snížením vazby kalcia na proteiny. Přepočet: Ca_korigované = Ca_celkové + 0,02 ∙ ( 41,3 – albumin) … čím nižší je hladina albuminu, tím nižší kalcémie je „fyziologická“.
• acidóza zvýší ionizované kalcium snížením vazby kalcia na proteiny …čím nižší je pH, tím nižší kalcémie je „fyziologická“.

Hladina ionizovaného kalcia bývá obvykle upravena mírou resorpce ve střevě a sekrece ledvinami, což je regulováno hladinou PTH a 1,25(OH)₂D. Ionizované kalcium inhibuje sekreci PTH (vazbou na CaSR v příštítných tělískách) i produkci 1,25(OH)₂D.

Příjem – doporučený dietní příjem kalcia u dospělých je 1 – 1,2 g/den. Cca 0,1 – 0,2 g kalcia je každý den vyloučeno stolicí jako její zvyklá součást, toto množství nelze ovlivnit. K resorpci kalcia dochází ve střevě:

• pasivně paracelulárně (5 % denního příjmu) nesaturovatelný
• aktivně transcelulárně (20 – 70 % denního příjmu), zejména v duodenu a proximálním jejunu, přestože k určitému aktivnímu transportu dochází v celém tenkém střevě. Iontovými kanály TRPV5 a TRPV6, saturovatelný, regulován hladinou 1,25(OH)₂D. Zvýšený příjem kalcia inhibuje produkci 1,25(OH)₂D a tím i absorpci kalcia ve střevě. Díky této regulaci je i při velmi širokém rozmezí dietního příjmu kalcia absorbováno 0,2 – 0,4 g kalcia denně.

Resorpce může být porušena při:

• nedostatku žaludeční kyseliny – CAVE Potřeba nízkého pH je patrná zejména u slabě disociovaných forem jako calcium carbonicum. Jejich velké dávky bývají špatně absorbovány, protože ještě před vstupem do střeva neutralizují žaludeční kyselinu. Podobně i u pacientů užívajících PPI by calcium carbonicum mělo být podáváno kvůli lepší absorpci s jídlem. Za těchto podmínek je vhodnější calcium citrát.
• pankreatickou nebo biliární insuficiencí, protože kalcium zůstává vázáno na nerozštěpené dietní mastné kyseliny

2. Sekrece – stejné množství kalcia, jako bylo resorbováno je i vyloučeno ledvinami (2,5 – 7,5 mmol/den): Transport Ca²⁺ v jednotlivých segmentech:

• Proximální tubulus – zde je reabsorbováno 65 % filtrovaného Ca²⁺, který není pod hormonální kontrolou:
  • 80 % paracelulárně
  • 20 % transcelulárně pomocí transportního proteinu specifického pro Ca²⁺ na luminální straně a z buněk Ca²⁺-ATPázou a v menší míře Na⁺-Ca²⁺ antiportem.
• Henleova klička – zde je reabsorbováno 25 % filtrovaného Ca²⁺ stejným mechanismem jako v proximálním tubulu.
• Distální stočený a spojovací tubulus – zde je reabsorbováno 8 % filtrovaného Ca²⁺ a je zde i hlavní místo regulace jeho exkrece (pod vlivem PTH), transport je pouze transcelulární pomocí epiteliálního kalciového kanálu (ECaC) na luminální straně a z buněk Ca²⁺-ATPázou a Na⁺-Ca²⁺ antiportem.

Regulace renální exkrece Ca²⁺

• Vitamín D – zvyšuje reabsorpci (v proximálním tubulu zvyšuje expresi transportního proteinu specifického pro Ca²⁺).
• Parathormon – zvyšuje reabsorpci Ca²⁺ v distálním tubulu
• Efektivní cirkulující volum – vzhledem k závislosti reabsorpce Ca²⁺ na reabsorpci Na⁺ a vody v proximálním tubulu vede hypolémie ke zvýšené reabsorpci Na⁺ a vody a sekundárně i Ca²⁺.
• Diuretika
  • furosemid inhibuje Na⁺-K⁺/2Cl^– kotransportu v Henleově kličce, snižuje pozitivní náboj lumen, čímž ruší hlavní hnací sílu paracelulární reabsorpce Ca²⁺.
  • thiazidy inhibicí Na⁺– Cl^– kotransportu snižují intracelulární koncentraci Na⁺ s následným zvýšením vstupu Ca²⁺ do buněk.
  • amilorid inhibuje ENaC, snižuje se koncentrace Na⁺ v buňce a což vede k zvýšení reabsorpce Ca²⁺ přes ECaC.

Homeostáza kalcia je zachována při denním příjmu 0,2 g – 4 g denně. Při setrvale sníženém příjmu kalcia ˂ 0,2 g/den nemůže ani maximální absorpce nahradit ztráty kalcia ledvinami, stolicí, potem… a dochází k zvýšení hladin 1,25(OH)₂D a PTH s aktivací osteoresorpce a zvýšené reabsorpce kalcia v ledvinách, 1,25(OH)₂D navíc zvyšuje absorpci kalcia ve střevě. Naopak, při velmi vysokém příjmu kalcia (˃ 4 g/den) dochází i přes maximální downregulaci střevní pasivní absorpce ke zvýšené absorpci kalcia s následnou hyperkalciurií, nefrokalcinózou, renálním selháním a hyperkalcémii (např. milk-alkali syndrom).

Metabolismus fosforu

Celkové množství fosforu v organismu je 600 g, cca 85 % se nachází v kostech. Fosfor je široce dostupný v potravě, 65 % je absorbováno v tenkém střevě (i při absenci vitamínu D, ale v jeho přítomnosti může aktivací Na⁺/PO₄^2- transportéru míra absorpce dosáhnout až 90 %). Koncentrace fosforu je intra- i extracelulárně podobná (1 – 2 mmol/l), intracelulárně a v extravaskulárním prostoru je nejčastěji ve formě H₂PO₄^2- a NaHPO₄^– a asi 10 % jako HPO₄^2-, v séru je 10 % vázáno na proteiny a zbytek jako elementární fosfor (0,75 – 1,45 mmol/l).

FGF 23 – hormon syntetizovaný zejména osteocyty, který snižuje reabsorpci fosforu v ledvinách (dieta bohatá na fosfor zvyšuje jeho hladinu v krvi) a snižuje tvorbu 1,25(OH)₂D. Při hypofosfatémii se jeho koncentrace snižuje.

Hladina fosforu se během dne mění až o 50 %, klesá po podání sacharidů a při alkalóze. K exkreci fosforu dochází zejména v proximálním tubulu ledvin a toto množství se mění v závislosti na dietním příjmu (FE_P je obecně cca 10 – 15 %). Tubulární transport závisí na transportu Na⁺ a cca 90 % filtrovaných fosfátů se resorbuje výhradně transtubulární cestou v proximálním a distálním tubulu (v proximálním 80 % / v distálním 10 % filtrovaných fosfátů) pomocí Na⁺-fosfátového kotransportu na luminální straně. Reabsorbovaný fosfát poté na apikální straně pasivně opouští tubulární buňku.

Regulace renální exkrece fosfátů:

• Vitamín D – zvýšení reabsorpce fosfátů zvýšením exprese Na⁺-fosfátového kotransportu.
• Parathormon, glukokortikoidy, acidóza, vysoký dietní příjem fosfátů – snížení reabsorpce fosfátů snížením exprese Na⁺-fosfátového kotransportu.
• Efektivní cirkulující volum – viz Ca²⁺.

Hypofosfatémie

Etiologie

• 1. Snížený příjem
  • hladovění, malnutrice, alkoholismus, špatně zvolená parenterální výživa
  • abúzus antacid
• 2. Zvýšené ztráty
  • renální – Fanconiho syndrom a ostatní tubulopatie
  • endokrinní – hyperparatyreóza, deficit vitaminu D, Cushingův syndrom (snížená zpětná resorpce v tubulech)
• 3. Přesun fosfátů do buněk
  • alkalóza
  • při nástupu anabolismu po dlouhém katabolismu

Klesá i 2,3-difosfoglycerát v erytrocytech čímž dochází k posunu disociační křivky O₂ doleva a k jeho zhoršenému uvolňování ve tkáních.

Klinické příznaky – manifestují se od P < 0,3 mmol/l, při S < 0,16 mmol/l jsou přítomny konstantně (v podstatě dochází k nedostatku makroergních fosfátových vazeb a depleci energie):

• Nervové – kvalitativní poruchy vědomí, parestezie
• Svalové – parézy, rhabdomylýza, vázne žvýkání, artikulace
• Plicní – hypoventilace pro slabost svalstva a útlum dechového centra v CNS
• Krevní – z erytrocytů vznikají sférocyty, spolu s trombocyty je jejich zkrácené přežívání, leukocyty mají zhoršené chemotaktické i fagocytární vlastnosti
• Renální – tubulární dysfunkce (ztráta Na⁺, Ca²⁺, Mg²⁺)
• ABR – zhoršuje se funkce nárazníkového systému

CAVE Hypofosfatémie vznikající při realimentaci, může být fatální (často opomenuta).

Terapie

1. Substituce – první tři dny 30 mmol fosfátu denně, poté snížit na 20 mmol fosfátu denně, udržovací dávka 10 mmol fosfátu denně. Blíže zde: https://www.praktickelekarenstvi.cz/pdfs/lek/2010/04/07.pdf. Obsah fosfátů v roztocích:

• 8,7 % NaH₂PO₄ + Na₂HPO₄, 1 ml = 0,5 mmol Na⁺, 0,3 mmol fosfát
• 13,6 % KH₂PO₄ : 1 ml = 1 mmol K⁺, 1 mmol fosfát
• Vhodným doplňkem jsou organické sloučeniny fosforu, protože jsou rychleji využitelné ve fosforylačních reakcích – fosfolipidy v tukových emulzích:
  • glukóza-1-fosfát (Fresenius), 1 ml = 2 mmol Na⁺, 1 mmol glukóza-1-fosfát
  • Elotrace, 1 ml = 0,7 mmol Na⁺, 0,35 mmol glycerolfosfát

Hyperfosfatémie

Etiologie

• 1. Zvýšený příjem v kombinaci s renální dysfunkcí
• 2. Snížené vylučování
  • renální – pokles glomerulární filtrace < 0,5 ml/s
  • endokrinní – akromegalie, hypertyreóza, hypoparatyreóza (zvýšená resorpce fosfátů), předávkování vitaminem D
• 3. Uvolnění fosfátů z buněk – chemoterapie, rhabdomyolýza, maligní hypertermie, akutní hemolýza, těžká metabolická acidóza
• 4. Hojení rozsáhlých fraktur
• 5. Chronický alkoholismus

Klinický obraz – klesá Ca²⁺ a dochází k ukládání kalcium-fosfátu do měkkých tkání (kalcinóza). Vzhledem ke kalcifikacím tkání a orgánů může dojít k jejich poruše, zejména akutnímu selhání ledvin. U chronického selhání ledvin má zásadní vliv rozvoj sekundárního hyperparatyreoidismu, kalcifikace měkkých tkání i stěny renálních cév s progresi aterosklerózy.

Terapie

1. Snížení resorpce ve střevě – dieta s nízkým množstvím fosforu, snížení příjmu a podání antacid, iontoměniče s kalciem, které vyvažují fosfáty (sevelamer). V katabolických stavech je prevencí vzniku omezení příjmu fosfátů.
2. Forsírovaná diuréza
3. Hemodialýza
4. Podání Ca²⁺, kalcitoninu

Metabolismus hořčíku

Celková zásoba hořčíku v těle je cca 50 g, z toho 50 % v kostech, kde je polovina z nich vázána v nerozpustné minerální fázi, 50 % extraoseálně (většina intracelulárně). Normální sérová koncentrace je 0,7 – 1 mmol/l, z toho je je 30 % vázáno na proteiny a 15 % v komplexech s fosfáty a jinými anionty. Spolu s kalciem je hořčík zásadním pro normální neuromuskulární funkci, intracelulárně klíčovou součástí ATP a kofaktorem řady buněčných funkcí. Normální denní příjem hořčíku stravou je 140 – 360 mg/den, 30 – 40 % je absorbováno (zejména v jejunu a ileu), během sníženého příjmu lze absorpci hořčíku zvýšit až na 70 % (zejména cestou zvýšení 1,25(OH)₂D). V tubulech se resorbuje 95 % celkového filtrovaného množství:

• Proximální tubulus – zde je pasivně paracelulárně reabsorbováno 15 % filtrovaného Mg²⁺.
• Henleova klička – ve vzestupném raménku je pasivně paracelulárně reabsorbováno 70 % filtrovaného Mg²⁺.
• Distální tubulus – zde je nejasným mechanismem reabsorbováno 10 % filtrovaného Mg²⁺.

Regulace renální exkrece hořčíku:

• Hypomagnezémie, PTH – zvyšuje reabsorpci Mg²⁺.
• Hypermagnezémie a hyperkalcémie, furosemid – snižuje reabsorpci Mg²⁺.
• Efektivní cirkulující volum – viz Ca²⁺.

Hypomagnezémie

Těžká hypomagnézémie bývá spojena s deficitem Mg²⁺ v organismu, ale i při něm může být normomagnézémie. Pomoci může retenční test, kdy se infuzí během 1 hodin podá 30 mmol Mg²⁺ a poté se sbírá moč 24 hodin (při depleci Mg²⁺ se zadrží ˃ 25 % podaného magnézia, jinak je to ˂ 25 %).

Etiologie

• 1. Snížený příjem – proteinová malnutrice, alkoholismus, špatně vedená parenterální výživa, nadměrný příjem lipidů a kalcia.
• 2. Zvýšené ztráty
  • GIT – malabsorpční stavy (neabsorbované tuky tvoří s Mg nerozpustná mýdla), průjmy, biliární píštěle, resekce tenkého střeva, projímadla, nazogastrické odsávání, chronická pankreatitida, opakované punkce ascitu.
  • renální – tubulární poškození, aminoglykosidy, cisplatina, amikacin, gentamycin, amfotericin B, cyklosporin, furosemid, při polyurické fázi akutního renálního selhání
  • endokrinní – hyperaldosteronismus, hypertyreóza
  • genetické – Bartterův syndrom, Gittelmannův syndrom
• 3. Alkoholismus – snížený příjem, zvracení, průjmy
• 4. Metabolické – hypokalémie, hypofosfatémie
• 5. Redistribuce do buněk
  • anabolické stavy, působení inzulinu, zotavení z malnutrice, ale růst tumorů
  • hungry bone syndrome – ukládání Mg²⁺ do kostí po paratyreoidektomii
  • ukládání Mg²⁺ do zraněné tkáně – akutní pankreatitida

Klinický obraz – symptomy vznikají při magnézémii ˂ 0,5 mmol/l, ale nemusí být přítomny žádné. Často bývá navíc hypokalémie, hypokalcémie a hypofosfatémie, takže klinický obraz je smíšený:

• Nervové – kvalitativní a kvantitativní poruchy vědomí.
• Neuromuskulární – slabost, svalové fascikulace, zvýšená neuromuskulární dráždivost až generalizovaná tetanie, křeče, myalgie.
• Kardiální – komorové arytmie, fibrilace komor, koronární spasmy, při dlouhé hypomagnezémii až nekrózy myokardu.
• Renální – porucha tubulárních funkcí s hyperkalciurií, hyperfosfáturií, aminoacidurií.
• Současná hypokalémie – rezistentní na suplementaci kália, Na⁺/K⁺ ATPáza je závislá na přítomnosti Mg²⁺, intracelulární deplece K⁺ se tak bez suplementace Mg²⁺ neodstraní.

Terapie

• 1. Substituce Mg²⁺ – při symptomatické hypomagnézemíi je deficit 0,5 – 1,0 mmol/kg. Jsou-li renální funkce zachovány, je nutno podat o 50 % vyšší dávku (i přes deficit je 50 % podaného množství vyloučeno močí). Při kritickém stavu s komorovými arytmiemi lze aplikovat 25 mmol Mg²⁺ v 500 ml 5% glukózy během 30 minut. Indikací parenterálního podání je i preeklampsie. Obsah natria v roztoku 10 % MgSO₄ · 7 H₂O, 1 ml = 0,4 mmol Mg²⁺
• 2. Suplementace K⁺

Hypermagnézémie

Etiologie

• 1. Renální selhání – akutní i chronické
• 2. Iatrogenní – léčba eklampsie a křečí Mg²⁺, zvláště při současné renální insuficienci nebo intoxikace vitaminem D
• 3. Rozsáhlé nekrózy tkání – traumata, rhabdomyolýza, hemolýza
• 4. Ostatní – intoxikace alkoholem, acidóza, diabetické kóma

Klinický obraz – příznaky jsou závislé na sérové koncentraci Mg²⁺:

• 1,5 – 1,9 mmol/l – zčervenání kůže, nauzea, zvracení
• 2,0 – 2,9 mmol/l – hyporeflexie, svalová slabost
• 3,0 – 4,9 mmol/l – hypotenze, bradykardie
• 5,0 – 5,9 mmol/l – těžká hypotenze, paralýza respiračních svalů s útlumem dechu, bezvědomí
• 6,0 – 7,5 mmol/l – zástava srdce

Terapie – u asymptomatických poruch jen přerušení přívodu. U symptomatických poruch – podání 10 – 20 ml 10 % kalcium glukonátu, hemodialýza.

Vitamín D

Vitamín D pochází ze dvou zdrojů:

• jako odpověď na UV záření dochází k syntéze vitamínu D z 7-dehydrocholesterolu (sníženo vlivem melaninu a působením opalovacích krémů)
• vitamín D pochází i z potravy. Z rostlinných zdrojů (cereálie, mléčné produkty) se označuje jako vitamín D₂, z živočišných zdrojů (rybí olej, vaječné žloutky) jako vitamín D₃. Obě formy jsou aktivovány hydroxylázou.

Vitamín D následně vstupuje do cirkulace, váže se na svůj vazebný protein (α-globulin) a následně je v játrech 25-hydroxylázou konvertován na 25(OH)D, který je hlavní zásobní formou vitamínu D (88 % vázáno na vazebný protein, 12 % na albumin, 0,03 % ve volné formě) s poločasem 2 – 3 týdny (poločas výrazně zkrácen při snížení množství vazebného proteinu, např. při nefrotickém syndromu). K další konverzi na 1,25(OH)₂D dochází v buňkách proximálních tubulů ledvin pomocí D-1α-hydroxylázy (konverzi stimuluje hypofosfatémie a PTH, inhibuje kalcium, FGF23 a 1,25(OH)₂D).

CAVE 1α-hydroxyláza je také exprimována buňkami trofoblastu a zejména makrofágy asociovanými s lymfomy a granulomy, u kterých je jeho aktivita indukována cytokiny (např. interferon γ nebo TNF-α, ale již není inhibována hyperkalcémií. Její hyperaktivitu při sarkoidóze účinně tlumí glukokortikoidy, ketokonazol a chlorochin, naopak u lymfomů se chlorochin ukázal jako neúčinný.

1,25(OH)₂D se váže na receptor pro vitamín D (VDR), který se váže na DNA a ovlivňuje zde transkripci (afinita VDR k 1,25(OH)₂D je cca 3 x vyšší než k ostatním metabolitům vitamínu D):

• Ve střevě stimuluje reabsorpci kalcia (indukuje syntézu calbindinu 9K, který hraje důležitou roli v aktivním transportu kalcia ve střevě a zároveň stimuluje i samotné transportéry TRPV5 a TRPV6).
• V kostech nepřímo stimuluje resorpci kostí (VDR exprimován v osteoblastech a 1,25(OH)₂D upreguluje syntézu osteokalcinu a osteopontinu a inhibuje syntézu kolagenu typu I). 1,25(OH)₂D spolu s PTH stimuluje expresi RANKL, který stimuluje osteoklasty.
• V příštítných tělískách inhibuje syntézu PTH a na buňky má antiproliferativní účinek (důležité při léčbě sekundárního hyperparatyreoidismu při chronické renální insuficienci). Na nádorové buňky karcinomu prsu a karcinomu prostaty působí také antiproliferačně.

Metabolity vitamínu D inaktivuje vitamín D 24-hydroxyláza (CYP24A1), která je exprimována ve většině tkání. Její mutace mohou vést k infantilní hyperkalcémii se všemi důsledky. Vzniklé metabolity jsou vylučovány do žluče a podstupují enterohepatální cyklus (postižení terminálního ilea vede k zvýšeným ztrátám těchto metabolitů).

Deficit vitamínu D

Etiologie

1. Snížení produkce vitamínu D v kůži.
2. Snížení dietního příjmu, malabsorpce lipidů, syndrom krátkého střeva.
3. Zvýšené ztráty při postižení enterohepatického cyklu, a zvýšení konverze na inaktivní metabolity (induktory cytochromu P450 – fenytoin, barbituráty, rifampicin).
4. Snížení konverze na 25(OH)D (jaterní choroby, isoniazid).
5. Snížení konverze na 1,25(OH)₂D (chronická renální insuficience, hypoparatyreoidismus, mutace 1α-hydroxylázy, X vázané hypofosfatemická křivice).
6. Rezistence k 1,25(OH)₂D.

Patofyziologie – důsledkem je zhoršená resorpce kalcia ve střevě, dlouhodobě dochází k sekundárnímu hyperparatyreoidismu, poruše mineralizace (osteopenie) Jen vzácně působí akutní příznaky (nejčastěji při současné hypomagnezémii, která vede k poruše funkce příštítných tělísek. Součástí obrazu je i proximální myopatie.

Diagnostika – snížena hladina 25(OH)D v séru vede ke snížení resorpce kalcia se vznikem hypokalcémie (celkové i ionizované frakce), což vede k sekundárnímu hypoparatyreoidismu, který se snaží udržet normokalcémii za cenu ztráty kosti, dále snižuje vylučování kalcia močí a zvyšuje fosfátúrii se vznikem hypofosfatémie. PTH zvyšuje konverzi na 1,25(OH)₂D. Dochází ke zvýšení celkového kostního obratu s nárlstem kostní izoformy ALP.

CAVE Při těžkým deficitu vitamínu D je hladina 1,25(OH)₂D často paradoxně v normě, proto by se tento test neměl používat k diagnostice hypovitaminózy D.

Terapie – doporučený denní příjem vitamínu D ve věku do 70 let je 600 IU, nad 70 let 700 IU. Jde o bezpečný lék, protože toxicky se projevuje až při dávce > 40000 IU denně. Vitamín D by se měl podávat vždy s kalciem (1,5 g denně). Nejlepším měřítkem dostatečné suplementace je kalcémie a kalciurie.Při poruše hydroxylace je vhodné podávat přímo 1,25(OH)₂D (0,25 – 0,5 μg/den). Při zachovalé hydroxylaci a těžkém deficitu 7000 IU denně po dobu 8 týdnů a poté trvale 800 IU denně.

Porucha mineralizace

Klinickým korelátem v dětství je křivice, v dospělosti osteomalácie:

• Křivice – chondrocyty v růstové chrupavce mají tři zóny (rezervní, proliferativní a hypertrofická). Při nedostatku vitamínu D dochází k proliferaci hypertrofické vrstvy díky snížení apoptózy jejich chondrocytů, která je potřeba k jejich nahrazení osteoblasty během enchondrální osifikace. Zásadním faktorem vzniku křivice je hypofosfatémie při současné sekundárním hyperparatyreoidismu.
• Osteomalácie – při hypokalcémii a hypofosfatémii dochází i ke zhoršení mineralizace (osteomalácie). Vzniklá kost je méněcenná a postižené nosné kosti mají tendenci k frakturám a ohnutí.

Příčiny porušené mineralizace:

1. Hypovitaminóza D, hypokalcémie, hypofosfatémie
2. Chronická acidóza – nemožnost tvorby minerální fáze
3. Bisfosfonáty