Gastroenterologie » 336. + 337. Hepatologie – úvod a vyšetření pacienta

Struktura a funkce jater – hmotnost – 1 – 1,5 kg (1,5 – 2,5 % celkové tělesné hmotnosti). Tvar jater koreluje s tvarem těla (štíhlé x silné). Játra se nacházejí v pravém horním kvadrantu břicha, pod pravým žeberním obloukem, naléhající na bránici a variabilně se propagují i do levého břišního kvadrantu. Jsou fixovány na místě bránicí, peritoneem, velkými cévami a orgány dutiny břišní.

Játra jsou zásobena dvojím krevním systémem:

• 20 % krve je z a. hepatica (vysoký obsah kyslíku).
• 80 % z portální vény (vysoký obsah živin z žaludku, střeva, pankreatu a sleziny).

Buňky – hepatocyty 2/3 všech buněk, zbytek jsou Kupfferovy buňky (součást RES), hvězdicovité buňky, endoteliální buňky a krevní cévy, buňky žlučových cest a podpůrných struktur.

Ve světelné mikroskopii se játra jeví jako organizované do lalůčků s portální částí na periferii a centrální žilou v centru každého lalůčku. Nicméně z funkčního hlediska jsou játra strukturálně organizována do acinů: krev z jaterní tepny a portální žíly protéká z portální oblasti (zóna 1, nejlepší perfúze a oxygenace, nejrychleji regeneruje, probíhá zde oxidativní metabolismus, např. beta oxidace, glukoneogeneze, tvorba žluče a cholesterolu, katabolismus aminokyselin) podél sinusoidů k terminálním jaterním žilám (zóna 3, nejhorší perfúze, funkce v detoxikaci a transformaci léků, glykolýze, glykogenogenezi, ketogenezi, lipogenezi a tvorbě glutaminu), mezi nimi se nachází ostatní hepatocyty (zóna 2).

Portální oblast jater sestává z malých žil, artérií, žlučovodů a lymfatik, které se nacházejí v řídkém stromatu z matrix s malým množstvím kolagenu. Krev proudí sinusoidy směrem ze zóny 1 do zóny 3 a je odváděna pryč centrální žílou. Vzniklá žluč odtéká opačným směrem, směrem od zóny 3 k zóně 1. Sinusoidy jsou ohraničeny unikátními endoteliálními buňkami s různě velkou fenestrací, kudy volně proudí plasma, ale již ne krevní buňky. Takto je plasma v přímém kontaktu s hepatocyty v Disseho prostoru.

Hepatocyty mají zřetelnou polaritu. Na bazolaterální straně u Disseho prostoru je cytoplasmatická membrána zvrásněna množstvím mikroklků s velice aktivní činností (endocytóza, pinocytóza, aktivní i pasivní transport živin, bílkovin a dalších molekul). Na apikální straně je cytoplasmatická membrána s množstvím kanálků, jejichž prostřednictvím se vylučují žlučové komponenty. Tyto tvoří jemnou síť, která splývá do žlučových kapilár. Kupfferovy buňky leží v sinusoidách a představují největší nahromadění makrofágů v lidském těle. Hvězdicovité buňky jsou umístěny v Disseho prostoru, ale neprominují, dokud nejsou aktivovány. Po aktivaci produkují kolagen a matrix. Erytrocyty zůstávají po celou dobu v sinusoidách, leukocyty mohou vycestovat podél endotelií do Disseho prostoru, odtud do portální oblasti, odkud se mohou vrátit zpět do cirkulace přes lymfatika.

Hepatocyty udržují homeostázu díky svým mnoha funkcím, včetně syntézy plazmatických proteinů (albumin, transportní proteiny, koagulační faktory, hormony a růstové faktory), syntézy žluče a jejich součástí (žlučové kyseliny, cholesterol, lecitin, fosfolipidy), regulaci živin (glukóza, glykogen, lipidy, cholesterol, aminokyseliny) a metabolismu a konjugace lipofilních složek (bilirubin, anionty, kationty, léky) z důvodu jejich vyloučení do žluče.

Nejčastěji užívanými jaterními funkčními testy je hladina bilirubinu, albuminu a protrombinový čas. Hladina bilirubinu odráží úroveň jaterní konjugace a exkrece, hladina albuminu a protrombinového času úroveň proteosyntézy. Funkci jater zatím nelze plnohodnotně přístrojově nahradit.

Jaterní choroby

Přestože existuje mnoho příčin jaterních chorob, tyto se většinou manifestují pouze několika formami:

• hepatocelulární choroby – (virové hepatitidy, alkoholové choroby jater) dominuje jaterní poškození, zánět a nekróza.
• cholestatické choroby – (jako choledocholitiáza, maligní obstrukce, primární biliární cirhóza, některé polékové hepatopatie) dominuje inhibice jaterní exkrece.
• smíšená forma – přítomny oba fenotypy (např. cholestatická forma virové hepatitidy, mnoho polékových hepatopatií).

Nutné zvážit i přidružené rizikové faktory (věk, pohlaví, rizikové chování – abusus apod.).

Mezi typické příznaky jaterních chorob patří ikterus, únava, pruritus, bolestivost pravého horního kvadrantu břicha, nauzea, nechutenství, meteorismus a krvácení do GIT. Často jsou pacienti asymptomatičtí a jaterní choroba je jim zjištěna náhodně při biochemickém vyšetření jaterních funkcí, které je široce dostupné.

Došetření pacientů by mělo mít následující kroky:

1. Zjištění diagnózy (zaměření na etiologii).
2. Grading (závažnost choroby – aktivní / remitující).
3. Staging (stádium choroby – brzké / pozdní / cirhotické).

Anamnéza

Příznaky mohou být jak nespecifické (únava, slabost, nauzea, nechutenství), tak specifické (ikterus, tmavá moč, světlá stolice, pruritus, abdominální bolesti a meteorismus). Příznaky také mohou naznačovat přítomnost cirhózy nebo komplikací (portální hypertenze).

• Únava je nejčastějším a nejcharakterističtějším symptomem jaterního postižení. Je různě popisována jako letargie, slabost, netečnost, malátnost, zvýšená potřeba spánku, nedostatek vytrvalosti a energie. Typicky nastává po výkonu nebo cvičení, jen výjimečně ráno po vydatném spánku (častěji odpoledne). Únava je velice variabilní jak frekvencí, tak závažností (jak v rámci dne, tak z dlouhodobějšího hlediska). Tento příznak je sice vysoce senzitivní, ale málo specifický (může být způsobena jinými faktory – stres, úzkost, poruchy spánku nebo jiné nemoci).
• Nauzea se vyskytuje u závažnějších forem hepatopatie, může doprovázet únavu a může být vyvolána zápachem jídla nebo požitím tučné stravy. Zvracení je jen vzácně významné nebo trvalé, nechutenství a ztráta hmotnosti je obvyklé u akutní hepatopatie, ale jen zřídka u chronických forem nemoci s výjimkou pokročilé cirhózy. Podobně i průjem je vzácný, s výjimkou těžkých cholestáz, kdy nedostatek žlučových kyselin ve střevě může vést k steatoree.
• Dyskomfort nebo bolest v pravém horním kvadrantu se objevuje u mnoha jaterních chorob a pochází z napínání capsula hepatis, která pokrývá játra a je bohatě senzitivně inervována. Těžké bolesti jsou typické pro choroby žlučníku, jaterní absces a významné okluze cév, vzácně při akutní hepatitidě.
• Svědění je typické pro akutní jaterní choroby a objevuje se brzy při obstrukčním ikteru (biliární obstrukce nebo léky indukovaná cholestáza), později u hepatocelulárních chorob (akutní hepatitida). Také je přítomno u chronických cholestáz (primární biliární cirhóza, sklerozující cholangoitida) ještě před ikterem. Může se ovšem vyskytnout u jakékoliv hepatopatie, zejména je-li doprovázena cirhózou.
• Ikterus je nejvýznamnější známkou postižení jater, pravděpodobně i nejvýznamnější marker závažnosti. Pacienti si všimnou většinou ztmavnutí moči dříve, než žloutnutí sklér. Obvykle se objevuje při hladině bilirubinu ˃ 43 mmol/l. Při významné cholestáze je vylučována světlá, steatoreická stolice. Ikterus a normální barva moči je typická pro nekonjugovanou hyperbilirubinémii, nejčastěji při hemolytické anémii a genetických poruchách konjugace bilirubinu (Gilbertův syndrom – postihuje 8 % populace, ikterus je patrnější při hladovění a stresu, Criggler – Najarův syndrom).

Hlavními rizikovými faktory nemocí jater jsou abusus alkoholu a léků (včetně fytofarmak, hormonální antikoncepce), osobní zvyky, sexuální aktivita, cestování, expozice virovým hepatitidám, užívání injekčních drog, nedávný chirurgický zákrok, jakákoliv krevní transfúze, zaměstnání, náhodné poranění injekční jehlou a rodinná anamnéza nemoci jater.

Pro zvážení rizika virové hepatitidy je zvláště důležitá pečlivá anamnéza sexuální aktivity (počet partnerů, pro muže event. homosexuální styk). Pohlavní styk je běžný při šíření hepatitidy B, ale vzácný při hepatitidě C. Důležitá je i rodinná anamnéza výskytu hepatitid, jaterních chorob obecně a tumorů jater. Vertikální přenos je možný jak u hepatitidy B, tak C. Vertikálnímu šíření lze u hepatitidy B zabránit pasivní a aktivní imunizací dítěte při narození. Vertikální šíření hepatitidy C je neobvyklé, ale neexistuje žádný spolehlivý prostředek prevence. Přenos je častější u HIV koinfikovaných matek a je spojen s delším a těžším, event. předčasným porodem. Anamnéza užívání drog je u hepatitidy B i C závažným rizikovým faktorem (u hepatitidy C nejčastějším), infekce důsledkem krevních převodů jsou nyní raritní. Důležité jsou ale transfúze podané před rokem 1992 (zavedení screeningu anti-HCV) a zejména před rokem 1986 (zaveden screening anti-HBc). Cestování do rozvojových zemí, kontakt s lidmi s ikterem nebo umístění dětí do jeslí jsou rizikové faktory hepatitidy A. Hepatitida E je jednou z nejčastějších příčin žloutenky v rozvojových zemích, ve vyspělých zemích je vzácná (při požití syrového event. špatně tepelně upraveného vepřového masa nebo zvěřiny – jeleni a divoká prasata). Vzácnými příčinami jsou tetování (hepatitida B a C) a požití korýšů (hepatitida A).

Podobně je důležitá i anamnéza abusu alkoholu. V USA konzumuje na nějaké úrovni alkohol 70 % populace, na významné úrovni pouze 5 % (2 a více alkoholové drinky / den – 1 drink = 11 – 15 g čistého alkoholu). Z hlediska poškození jater je významná konzumace ≥ 2 drinků denně u žen a ≥ 3 drinků denně u mužů. Ovšem většina cirhotiků udává daleko vyšší konzumaci alkoholu nejméně po dobu 10 let před objevením prvních příznaků hepatopatie. Neméně důležitá je i informace o aktuální konzumaci alkoholu.

Alkoholismus je definován jako soubor patologických vzorců chování a návyků, které vznikají v souvislosti s konzumací alkoholu (není definován množstvím konzumovaného alkoholu).

Abusus je definován jako opakovaná konzumace alkoholu, která má nepříznivý dopad na sociální, rodinný, pracovní nebo zdravotní status člověka.

Závislost je definována jako opakované vyhledávání alkoholu i přes jeho negativní dopad na pacienta. U většiny alkoholiků je přítomen jak abusus, tak závislost.

V klinické praxi, při screeningu záchytu alkoholiků, může pomoci CAGE dotazník:

Akronymum	Otázka
C	Have you ever felt you ought to Cut down on your drinking? (Pokusil jste se někdy přestat s pitím?)
A	Have people Annoyed you by criticizing your drinking? (Byl jste někdy za pití kritizován?)
G	Have you ever felt Guilty or bad about your drinking? (Cítil jste někdy za pití vinu?)
E	Have you ever had a drink first thing in the morning to steady your nerves or get rid of a hangover (Eyeopener)? (Byl někdy alkohol to první, na co jste ráno po probuzení pomyslel?)

Rodinná anamnéza – může pomoci s diagnózou hereditárních hepatopatií (Wilsonova choroba, hemochromatóza, deficit alfa1 antitrypsinu a některých vzácných hereditárních intrahepatických cholestáz, benigní rekurentní intrahepatické cholestázy a Alagillova syndromu):

• příznaky těžkého postižení jater, které se objevuje v období dospívání u pacientů s rodinnou anamnézou jaterního postižení nebo neuropsychiatrické poruchy by mělo vést k podezření na Wilsonovu chorobu.
• rodinná anamnéza jaterní cirhózy, diabetu nebo endokrinních poruch a objevení hepatopatie v dospělosti by mělo vést k podezření na hemochromatózu. Dospělí pacienti s abnormálním genotypem HFE genu (C282Y a H63D) většinou trpí hereditární hemochromatózou. Přetížení železem u dětí a adolescentů není typické, měly by být zváženy ostatní non-HFE příčiny hemochromatózy
• rodinná anamnéza emfyzému by měla vést k podezření na deficit alfa1 antitrypsinu.

Fyzikální vyšetření

Fyzikální vyšetření je jen vzácně pozitivní, pokud je pacient asymptomatický a má normální laboratorní testy.event. nálezy většinou nejsou specifické pro konkrétní typ choroby a je potřeba další došetření. U řady pacientů bývá normální, i přesto, že aktuálně u nich probíhá těžká, akutní hepatopatie. Nicméně je fyzikální vyšetření důležité, protože může být první známkou přítomnosti jaterního selhání nebo portální hypertenze event. může napovědět přítomností extrahepatických projevů. Typickým fyzikálním nálezem jaterních chorob je ikterus, hepatomegalie, citlivost jater, splenomegalie, pavoučkové teleangiektázie, palmární erytém a exkoriace při pruritu. Mezi známky pokročilé hepatopatie patří hepatomegalie, svalová slabost, ascites, otoky, dilatace žil na břiše, foetor hepaticus, asterixis a známky jaterní encefalopatie a snadná tvorba podlitin. Muži (zejména alkoholici) mohou mít známky hyperestrogenémie jako gynekomastie, atrofie varlat a ztráta ochlupení na hrudníku (Chvostkův habitus).

Ikterus je nejlépe zjistitelný vyšetřením sklér za přirozeného světla. U jedinců světlé pleti může být zřejmá žlutá barva kůže. U afroameričanů bývá žlutá sliznice pod jazykem. Začíná být patrný při hladině bilirubinu v séru ˃ 43 mmol/l, ale při rekonvalescenci a poklesu bilirubinémie může být patrné žluté zabarvení kůže i pod touto hladinou (vazba konjugovaného bilirubinu na proteiny a tkáň).

Pavoučkové névy a palmární erytém se vyskytují u akutních i chronických chorob jater (zejména cirhóza), ale mohou být patrny i u zdravých osob (typicky v průběhu těhotenství). Pavoučkové teleangiektázie jsou povrchové, zakroucené arterioly a na rozdíl od prostých teleangiektázií se typicky naplňují od středu k okrajům. Objevují se pouze na pažích, obličeji a horní části trupu a mohou být obtížně zjistitelné u osob tmavé pleti.

Hepatomegalie není příliš spolehlivou známkou jaterního onemocnění, protože je veliká interindividuální variabilita ve velikosti a tvaru jater. Hepatomegalie je typická pro cirhózu, venookluzivní onemocnění, amyloidózu, primární nebo sekundární nádor jater a alkoholovou hepatitidu. Při palpaci mohou být játra tvrdá, s nepravidelným povrchem nebo uzly. Nejspecifičtějším znakem bývá citlivost jater při palpaci. Tato citlivost by měla být porovnána s levým horním kvadrantem (neurastenie).

Splenomegalie se objevuje u mnoha nemocí, u jaterních chorob bývá významným nálezem s nutností došetření sonograficky (součástí obrazu portální hypertenze).

Foetor hepaticus – typicky nasládlý, amoniakálního zápachu a objevuje se při otevření portokaválních anastomóz. Musí být ovšem vyloučeny jiné příčiny kómatu a dezorientace (elektrolytová nerovnováha, užití sedativ, renální nebo respirační selhání). Přítomnost jaterní encefalopatie u fulminantní hepatitidy je znamením špatné prognózy. U chronických hepatopatií je většinou encefalopatie spojena s výskytem komplikací (krvácení do GIT, urémie, dehydratace, elektrolytová dysbalance, infekce, použití opioidních analgetik).

Jaterní encefalopatie – selhání jater je definováno jako výskyt jaterní encefalopatie u osob s těžkým akutním nebo chronickým jaterním poškozením. První známky jaterní encefalopatie mohou být nevýrazné a nespecifické např. změna rytmu spánku, změna osobnosti, podrážděnost, emoční plochost. Postupně progredují do zmatenosti, dezorientace, stuporu až kómatu. U akutního jaterního selhání se může objevit excitace až mánie. Dále je přítomna asterixis s hrubým tremorem těla a jazyka.

Užitečným testem závažnosti jaterní encefalopatie je trail – making test. Pacienti se snaží co nejrychleji spojit 25 očíslovaných kruhů chaoticky rozložených podle čísel vzestupně. Norma je 15 – 30 sec, prodloužení tohoto času může být známkou časné demence. Jiným testem je kreslení hodin apod.

Může být přítomna pupeční kýla, hydrothorax, naplněné břišní žíly nebo přímo caput medusae – naplněné žíly rozbíhající se radiálně od pupku. Široký pulsní tlak a příznaky hyperkinetické cirkulace mohou nastat u pacientů s cirhózou v důsledku retence sodíku a tekutin, zvýšení minutového srdečního objemu a snížení periferní cévní rezistence.

Dlouhodobí cirhotici s portální hypertenzí jsou ohroženi vznikem hepatopulmonálního syndromu: triáda hepatopatie + arteriální hypoxémie + arteriovenózní zkratování. Typickým příznakem je platypnea a ortodeoxia (dušnost s desaturací, která se objeví paradoxně po vertikalizaci). Spolehlivým screeningovým testem je měření saturace ve vzpřímené poloze.

Kožní poruchy:

• hyperpigmentace a vznik šlachových xantomů se vyskytuje u chronických pokročilých cholestáz.
• pokud je delší dobu vysoká hladina železa u hemochromatózy, objevuje se typické břidlicové zbarvení kůže.
• mukokutánní vaskulitida s hmatnou purpurou (zejména dolních končetin) je typická pro kryoglobulinémii asociovanou s hepatitidou C (ale i hepatitidou B).

Některé fyzikální nálezy ukazují na konkrétní chorobu jater:

• Kayser – Fleischerův prstenec je zlatohnědé pigmentové depozitum, které se nachází v Descemetově membráně na periferii rohovky. Je nejlépe viditelný štěrbinovou lampou a je specifický pro Wilsonovu chorobu.
• Dupuytrenova kontraktura a zvětšení příušních žláz se vyskytuje u alkoholiků a alkoholických hepatopatií.
• pro metastatické postižení jater nebo primární hepatocelulární karcinom je typická hepatomegalie s tvrdými, nerovnými játry.

Laboratorní diagnostika

I. Testy hodnotící detoxifikační a exkreční funkci jater

1. Bilirubin v séru – bilirubin je produktem rozpadu porfyrinového kruhu proteinů, které obsahují hem. V krvi se nachází ve dvou frakcích:

• nekonjugovaná – nerozpustná ve vodě, v krvi je vázána na albumin.
• konjugovaná – rozpustná ve vodě, může být vylučována ledvinami, norma ˂ 5,1 μmol/l.

Normální hodnota celkového bilirubinu je 5,1 – 17 μmol/l.

Nekonjugovaná hyperbilirubinémie – v případě, že přímá frakce je ˂ 15 % celkového množství bilirubinu. Izolované zvýšení je při hemolýze a řadě genetických poruch (Crigler-Najjarův a Gilbertův syndrom). Přítomnost izolované nekonjugované hyperbilirubinémie by měla být podnětem k pátrání po hemolýze. Při negativitě u jinak zdravého člověka lze tento nález uzavřít jako Gilbertův syndrom.

Konjugovaná hyperbilirubinémie – téměř vždy znamená poškození jater nebo vývodných žlučových cest. Limitujícím faktorem rychlosti metabolizace bilirubinu není konjugace, ale přeprava bilirubinu do žlučových kanálku a jeho exkrece. Proto může být přítomna u každého jaterního onemocnění.

Ve většině případů bývá u jaterních chorob přítomno zvýšení jak nekonjugovaného, tak konjugovaného bilirubinu. Proto (s výjimkou čistě nekonjugované hyperbilirubinémie) je určení jednotlivých frakcí bilirubinu jen zřídka přínosné k určení původu ikteru.

Přestože lze obecně říct, že hladina hyperbilirubinémie v séru není možné hodnotit jako prognostický marker, je nutno respektovat řadu výjimek.

• u virových hepatitid, čím větší je sérová hladina bilirubinu, tím větší je hepatocelulární poškození.
• celkový bilirubin koreluje se závažností stavu u alkoholové hepatitidy.
• u léky indukovaných hepatitid je hyperbilirubinémie markerem závažnosti poškození jater.

Bilirubin v moči – jelikož se nekonjugovaný bilirubin váže na albumin a není filtrován do moče je jakýkoliv bilirubin, který je nalezen v moči konjugovaný. Proto je nález bilirubinurie poměrně specifickým markerem jaterního poškození. V případě rekonvalescence po ikteru mizí bilirubin v moči dříve než sérový bilirubin.

2. Amoniak v krvi – amoniak je tvořen v organismu během metabolismu bílkovin a bakteriemi v tlustém střevě. Játra poté hrají hlavní roli v detoxikaci amoniaku přeměnou na ureu, která je vylučována ledvinami. Dále jsou v detoxikaci amoniaku důležité příčně pruhované svaly, které z něj, přidáním kyseliny glutamové, syntetizují glutamin. U pacientů s pokročilým jaterním selháním je typicky přítomen výrazný úbytek svalů, což pravděpodobně přispívá k hyperamonémii.

Někteří lékaři používají krevní amoniak k detekci jaterní encefalopatie event. monitoraci syntetické funkce jater. I přes velice špatnou korelaci mezi přítomnosti jaterní encefalopatie a hladinou amoniaku v krvi může někdy amoniak v krvi identifikovat jaterní onemocnění jako příčinu psychotických pacientů, podobně špatná je korelace mezi krevní hladinou amoniaku a úrovní jaterní funkce. Amoniak může být zvýšen u pacientů se závažnou portální hypertenzí, kdy je portální krev zkratována portokaválními anastomózami i při normální nebo téměř normální funkci jater. Ukázalo se, že hladina arteriálního amoniaku dobře koreluje s výsledky u fulminantního jaterního selhání.

Sérové enzymy

Játra obsahují tisíce enzymů, z nichž některé jsou přítomny v séru ve velmi nízké koncentraci. Tyto enzymy mají neznámou funkci a chovají se jako ostatní sérové proteiny. Nachází se v plazmě a intersticiální tekutině a mají charakteristický biologický poločas (v řádu dnů). O jejich odbourávání je známo velmi málo, zdá se, že jsou odbourávány buňkami RES. Jejich zvýšená koncentrace je pravděpodobně odrazem zvýšeného uvolňování z poškozených hepatocytů. Tyto enzymy mohou být rozděleny do kategorií:

1. Enzymy indikující destrukci hepatocytů

3. Aminotransferázy jsou citlivými markery poškození hepatocytu. Jsou to

• AST – aspartát aminotransferáza – nachází se v sestupném pořadí dle koncentrace v játrech, srdečním svalu, příčně pruhovaném svalu, ledvinách, mozku, pankreatu, plicích, leukocytech, erytrocytech.
• ALT – alanin aminotransferáza – nachází se pouze v játrech (specifičtějším markerem jaterního poškození).

Aminotransferázy se nachází normálně v krvi ve velmi nízké koncentraci, k jejich zvýšení dochází při poškození membrány hepatocytu a zvýšení její permeability. Ke zvýšení koncentrací aminotransferáz není nezbytně nutná přímo nekróza, proto je velmi nízká korelace mezi smrtí hepatocytů a hladinou aminotransferáz. To znamená, že absolutní elevace aminotransferáz není u akutních hepatopatie prognosticky signifikantní.

Normální hladiny aminontransferáz široce varírují podle užitých laboratorních metod, lze zhruba říct, že jejich horní hranice aktivity v séru je 1,0 μkat/l.

Jakékoliv poranění jaterních buněk může způsobit mírný vzestup hladiny sérových aminotransferáz. Hladiny:

• ˂ 8 μkat/l – nespecifické a lze je najít u jakéhokoliv postižení jater. Hraniční elevace hladiny ALT u asymptomatických jedinců zřídkakdy znamená závažné postižení jater a jsou pravděpodobně důsledkem jaterní steatózy.
• ˃ 25 μkat/l – výhradně u výrazného poškození jater, většinou důsledkem:
  • 1. virové hepatitidy
  • 2. ischemického poškození jater (šok nebo akutní srdeční selhání)
  • 3. poškození jater indukovaného toxiny nebo léky

Diagnosticky může napomoci poměr obou aminotransferáz:

• ALT vyšší nebo stejné jako AST – většina akutních hepatocelulárních poruch.
• AST : ALT < 1 (AST je nižší než ALT) – chronická virová hepatitida a nealkoholické steatóze nebo steatohepatitidě. Čím více choroba progreduje směrem k cirhóze jaterní, tím více je tento poměr > 1.
• při AST : ALT ˃ 2 (a zejména ˃ 3) je velice pravděpodobné poškození jater alkoholem. V tomto případě AST jen zřídka dosahuje hranici 9,0 μkat/l a ALT je většinou normální (její nízká hladina v séru je dána alkoholem indukovanou deplecí pyridoxalfosfátu).

Při obstrukčním ikteru většinou nebývají aminotranferázy výrazněji zvýšeny. Jedinou výjimkou je akutní fáze biliární obstrukce, která je způsobena pasáží žlučového kamene do ductus choledochus. V tomto případě může být hladina aminotranferáz nakrátko 25 – 50 μkat/l. Poté ale rapidně klesá a rozvíjí se typický laboratorní obraz cholestázy.

2. Enzymy indikující cholestázu

Při cholestáze dochází k elevaci tří enzymů:

4. ALP – alkalická fosfatáza – celková hladina sestává z mnoha různých izoenzymů, které se nacházejí v játrech, kostech, placentě a méně v tenkém střevě. Elevace ALP se může fyziologicky nacházet u:

• 1. pacientů ve věku nad 60 let (cca 1 – 1,5x oproti normálu).
• 2. pacientů s krevní skupinou O a B po požití tučného jídla (zvýšení střevního izoenzym).
• 3. dětí a adolescentů z důvodu rapidního růstu (zvýšení kostního izoenzymu).
• 4. těhotných v pozdních fázích těhotenství (zvýšení placentárního izoenzymu).

Elevace ALP není zcela specifická pro cholestázu. Elevace:

• ˂ 3x oproti normě může být přítomna téměř u všech typů jaterních chorob
• ˃ 4x oproti normě se vyskytuje u pacientů s:
  • jaterní cholestázou.
  • infiltrativními procesy v játrech (nádor, amyloidóza).
  • kostních poruch s vysokým jaterním obratem (Pagetova choroba) zvýšením kostního izoenzymu.

Při nálezu elevace ALP je důležité rozhodnout, zda jde pouze o abnormální nález u jinak zdravé osoby nebo je elevace vyšší, než by se očekávalo z klinického vyšetření. Užitečná je identifikace zvýšeného izoenzymu a potvrzení jaterní choroby zvýšenou hladinou GGT a 5´-nukleotidázy. Při absenci ikteru, normální hladině aminotransferáz a současné elevaci ALP jaterního původu jsou nejčastější příčinou časná stádia cholestázy, méně často infiltrace jater nádorem nebo granulomy, Hodgkinova nemoc, diabetes mellitus, hypertyreóza, městnavé srdeční selhání, amyloidóza a zánětlivé onemocnění střev. Z míry elevace nelze určit, zda jde o extra nebo intrahepatální cholestázu, ani etiologii obstrukce (tumor, choledocholitiáza, sklerozující cholangitida nebo striktura žlučovodů). Hodnoty jsou zvýšeny i u polékové hepatitidy, primární biliární cirhózy, rejekci transplantovaných jater a vzácně alkoholové steatohepatitidě. Také dochází k značné elevaci u pacientů s AIDS (např. AIDS cholangoitida při infekci CMV, kryprosporidiové infekci a jaterní manifestaci TBC).

5. 5´-nukleotidáza

6. GGT (gama glutamyltransferáza)

ALP a 5´-nukleotidáza se nachází blízko plazmatické membrány žlučového pólu hepatocytu, GGT v endoplasmatickém retikulu a v epiteliálních buňkách žlučovodů. Izolovanou elevaci GGT lze nalézt i u pacientů užívajících alkohol, jde ale o velice nespecifický marker abusu alkoholu.

II. Testy hodnotící syntetickou funkci jater

7. Sérový albumin – syntetizován výhradně hepatocyty a má dlouhý biologický poločas 18 – 20 dnů při degradaci 4 % denně, proto není dobrým indikátorem akutního nebo mírného poškození jater. Hypoalbuminémie není pro nemoci jater specifická, může se vyskytovat při proteinové malnutrici, protein – loosing enteropatii, nefrotickém syndromu a chronické infekci (dlouhodobá elevace IL-1 a/nebo TNFα – cytokiny, které inhibují syntézu albuminu).

U akutních jaterních chorob jako jsou virové hepatitidy, léky indukované hepatopatie nebo obstrukční ikterus jsou změny albuminu jen minimální. Při sérovém albuminu ˂ 30 g/l je pravděpodobnost chronické hepatopatie již vysoká. Tento stav je častý u cirhózy, kde značí těžké postižení jater se sníženou syntézou albuminu. Jedinou výjimkou je ascites, kde syntéza albuminu může být normální nebo dokonce zvýšená a hypoalbuminémie je důsledkem zvětšeného distribučního objemu.

8. Sérové globuliny – sérové globuliny jsou proteiny, která jsou syntetizovány jednak B lymfocyty, jednak primárně hepatocyty. K jejich zvýšené hladině dochází u chronických jaterních chorob, jako je chronická hepatitida a jaterní cirhóza. V případě cirhózy je zvýšená hladina gamaglobulinů důsledkem zvýšené syntézy protilátek proti střevním bakteriím, protože selhávající játra nejsou schopny odstranit bakteriální antigeny, které jsou přítomny v jaterní cirkulaci. Nárůst koncentrace některých specifických izotypů globulinů, může být užitečná k určení některých typů chorob:

• 1. difúzní polyklonální nárůst IgG je typické pro autoimunitní hepatitidy.
• 2. nárůst IgM je typické pro primární biliární cirhózu.
• 3. nárůst IgA je typické pro alkoholické jaterní choroby.

9. Koagulační faktory – mimo faktor VIII, který je produkován endoteliálními buňkami, jsou všechny koagulační faktory syntetizovány v hepatocytech. Jejich plazmatický poločas je mnohem kratší než u albuminu (mezi 6 hod u faktoru VII a 5 dny u fibrinogenu). Vzhledem k jejich rychlému obratu koreluje velmi dobře hladina koagulačních faktorů s aktuální úrovní jaterní proteosyntézy.

Užitečný je sérový protrombinový čas, který celkově odráží hladinu faktoru II, VII, X a V. Biosyntéza faktoru II, VII, X a IX závisí na vitamínu K. International normalized ratio (INR) se používá k vyjádření úrovně antikoagulace při terapii warfarinem. INR standardizuje měření protrombinového času v závislosti na použití tromboplastinového reagens v jednotlivých laboratořích, které je vyjádřeno International Sensitivity Indexem (ISI). ISI je poté užito ke kalkulaci INR.

Protrombinový test může být zvýšen i u chorob, které vedou k deficienci vitamínu K, jako obstrukční ikterus nebo jakákoliv malabsorpce.

Prodloužení protrombinového času o ˃ 5 sekund nad normu, který není korigovatelné parenterálním podáním vitamínu K je známkou špatné prognózy u akutní virové hepatitidy a ostatních akutních nebo chronických hepatopatií.

Ostatní diagnostické testy

Perkutánní jaterní biopsie – perkutánní biopsie jater je bezpečná metoda, kterou lze provést na lůžku v lokální anestézii za ultrazvukové kontroly. Indikace:

1. Hepatocelulární choroba neznámé příčiny
2. Prolongovaná hepatitida s pravděpodobností chronické aktivní hepatitidy
3. Nevysvětlitelná hepatomegalie
4. Nevysvětlitelná splenomegalie
5. Porucha perfúze jater patrná radiologickými metodami
6. Horečky neznámé etiologie
7. Staging maligního lymfomu

Jaterní biopsie je nejvýtěžnější při difuzním postižení celých jater, na druhou stranu u lokalizovaných chorob (např. jaterní metastáza) je zatížena možností chyby („minutí ložiska“). Také by neměla být použita jako iniciální metoda v došetření cholestázy, kdy je metodou volby vyloučení obstrukce zobrazovacími metodami. Kontraindikací perkutánní jaterní biopsie je prodloužené INR a signifikantní ascites. I za těchto okolností ovšem může být provedena transjugulárním přístupem.

Ultrazvuk – indikace:

• metoda volby u cholestázy (hledáme dilatovaný extra- nebo intrahepatální žlučový strom nebo litiázu).
• možnost rozlišení mezi cystickými nebo solidními masami.
• navigace při perkutánní biopsii.

Ultrazvuk s Dopplerovským zobrazením zjišťuje:

• průchodnost portální žíly, jaterní tepny a žil a hodnotí směr krevního proudu.
• metoda volby při podezření na Budd – Chiariho syndrom.

Diagnostika jaterních chorob

Nejčastější příčiny:

• akutních jaterních chorob
  • virové hepatitidy (zejména A, B, C)
  • léky a alkoholem indukovaná hepatopatie a cholangitida

Jaterní biopsie většinou není indikovaná. Může být přínosem u léky indukované hepatopatie a k potvrzení akutní alkoholické hepatitidy.

• chronických hepatopatií – sestupně:
  • chronická hepatitida C (aktivní nebo neaktivní)
  • alkoholem indukovaná hepatopatie
  • nealkoholická steatohepatitida
  • chronická hepatitida B
  • autoimunitní hepatitidy
  • primární sklerozující cholangitidy
  • primární biliární cirhóza
  • hemochromatóza
  • Wilsonova choroba

Jaterní biopsie hraje zásadní roli při diagnóze autoimunitní hepatitidy, primární biliární cirhózy, nealkoholické a alkoholické steatohepatitidy a Wilsonovy choroby (s kvantitativním stanovením mědi v jaterní sušině).

Grading a staging jaterních chorob

Grading slouží k posouzení závažnosti nebo aktivity choroby (akutní / chronická, aktivní / inaktivní, lehká / střední / těžká). Závažnost (zejména u chronických jaterních chorob) umožňuje zhodnotit jaterní biopsie. Sérové hladiny aminotransferáz se používají k posouzení aktivity choroby, ale nejsou vhodné k určení závažnosti choroby (např. téměř normální hladiny u virových hepatitid a alkoholické i nealkoholické steatohepatitidy).

Staging slouží ke zhodnocení stadia choroby (časné / pokročilé / precirhotické / cirhotické), opět je ideální jaterní biopsie. Týká se zejména chronických jaterních chorob, kde rozvoj cirhózy může trvat řadu let. Klinické nálezy a biochemické testy jsou většinou pozitivní až v pokročilejších stádiích chronických hepatopatií s cirhózou např. bilirubin, protrombinový čas, albumin, trombocytopenie (časná známka). Časná stádia jaterní fibrózy mohou odhalit některé neinvazivní metody (např. elastografie a neinvazivní dechové zkoušky s ¹³C značenými sloučeninami) a samozřejmě jaterní biopsií, při které se závažnost fibrózy hodnotí kvantitativně – 0 – 4+ (METAVIR) nebo 0 – 6+ (dle Ishaka). Význam stagingu je zejména k určení prognózy a odhadnutí rizika komplikací (cirhotici musí být screeningově sledování zejména stran přítomnosti jícnových varixů a hepatocelulárního karcinomu). Staging cirhózy může být proveden i na základě klinických a biochemických ukazatelů:

• Child – Pughova klasifikace. Skóre 5 a 6 = stádium A, 7 – 9 = stádium B, 10 – 15 = stádium C. Byla původně navržena ke zhodnocení předoperačního rizika u pacientů před provedením portálního dekompresního chirurgického výkonu. Lze ale použít i k predikci přežití event. vyskytnutí se závažných komplikací (krvácení z jícnových varixů, spontánní bakteriální peritonitida) u pacientů s jaterní cirhózou.

• MELD (model for end-stage liver disease), která umožní i zhodnocení potřeby jaterní transplantace. Je navržena tak, aby prospektivně hodnotila prognózu pacienta s onemocněním jater s portální hypertenzí. Vypočítá se z INR (protrombinový čas), bilirubinu, sodíku a kreatininu v séru. Nyní se používá v USA ke zhodnocení nutnosti jaterní transplantace. Online výpočet: https://www.mdcalc.com/calc/78/meld-score-model-end-stage-liver-disease-12-older

Společná nespecifická opatření u pacientů s chorobami jater

Alkohol by měl být konzumován s mírou nebo nejlépe zcela abstinovat. Striktní abstinence je nutná u pacientů s hepatopatií související s konzumací alkoholu, cirhotiků a pacientů léčených interferonem pro hepatitidu B a C.

Všichni pacienti s onemocněním jater by měli být očkování proti hepatitidě A, pacienti s rizikem nákazy i proti hepatitidě B. Vhodné je očkování i proti chřipce a pneumokokům.

Pacienti s onemocněním jater by měli dostávat pouze nutnou léčbu s vyhnutím se polypragmazii. Hepatopatie indukovaná léky může napodobit řadu jiných jaterních chorob, tedy u každé hepatopatie neznámé etiologie by měla být primárně zvážena poléková etiologie.

Dále je nutný pravidelný screening komplikací. Pravidelné endoskopické kontroly jícnových varixů a preventivní kontroly rozvoje hepatocelulárního karcinomu (v USA optimálně v 6 -12 měsíčních intervalech).