Definice – charakteristické je zánětlivé poškození cévní stěny, většinou redukcí jejich průsvitu s následnou ischemií zásobovaných tkání.

Klasifikace

Primární	Sekundární
Granulomatóza s polyangitidou (Wegener)	Vaskultida indukovaná léky
Polyarteritis nodosa	Sérová nemoc
Mikroskopická polyangitida	Vaskulitida asociovaná s
Eozinofilní granulomatóza s polyangitidou (Churg-Strauss)	– infekcí
Hortonova velkobuněčná arteritida	– malignitou
Takayasuova choroba	– systémovou chorobou
Henoch-Schönleinova purpura
Idiopatická kožní vaskulitida
Kryoglobulinemická vaskulitida
Behcetova choroba
Izolovaná vaskulitida CNS
Coganův syndrom
Kawasakiho choroba

Patofyziologie – autoimunitní zánět jako odpověď na jisté antigenní stimuly (není ale jasné, proč takto odpovídají pouze někteří jedinci). Důvodem je pravděpodobně genetická predispozice, faktory prostředí a individuální regulační mechanismy.

Patologická tvorba a ukládání imunokomplexů

Henoch-Schönleinova purpura

Vaskulitida asociovaná s chorobami kolagenu cév

Sérová nemoc a kožní vaskulitida

Kryoglobulinemická vaskulitida asociovaná s hepatitidou C

Polyarteritis nodosa-like syndrom asociovaný s hepatitidou B

Produkce ANCA protilátek

Granulomatóza s polyangitidou (Wegener)

Syndrom Churg-Straussové

Mikroskopická polyangitida

Patologická odpověď T-lymfocytů a tvorba granulomů

Hortonova velkobuněčná arteritida

Takayasuova choroba

Granulomatóza s polyangitidou (Wegener)

Syndrom Churg-Straussové

1. Patologická tvorba a ukládání imunokomplexů – podstata poškození není jednoznačně vysvětlena (cirkulující imunokomplex nemusí nutně ústit ve vaskulitidu, naopak řada pacientů s aktivní vaskulitidou nemá vůbec přítomny jak cirkulující, tak deponované imunokomplexy) a vyvolávající antigennní součást imunokomplexu je jen zřídka identifikována, výjimkou je polyarteritis nodosa (spojena s antigeny HBV) a kryoglobulinemická vaskulitida (spojena s antigeny HCV).

Mechanismus poškození se podobá sérové nemoci: Komplex antigen – protilátka se ukládá ve stěně cév, kde dochází ke zvýšení permeability (nadprodukce vazoaktivních aminů, jako histamin, bradykinin a leukotrieny, které jsou uvolňovány z destiček a mastocytů IgE zprostředkovanou aktivací) a následnou aktivací komplementu, zejména C5a, která je silně chemotaktická pro neutrofily. Ty následně infiltrují cévní stěnu, fagocytují imunokomplexy a uvolňují své enzymy, které dále poškozují cévní stěnu. Jak se proces stává subakutním a chronickým, je cévní stěna dále infiltrována mononukleáry. Vlastním příznakem poškození je obturace lumina cévní stěny s ischemickými změnami zásobovaných tkání. Je tedy sekvence: tvorba imunokomplexů → depozice imunokomplexů → aktivace komplementu (zejména C5a) → infiltrace neutrofily → infiltrace mononukleáry → obturace lumen cévy → ischemie poškozené tkáně.

2. Produkce ANCA protilátek – ANCA protilátky jsou namířeny proti jistým proteinům v cytoplazmatických granulách neutrofilů a monocytů. Existují dvě základní kategorie ANCA:

• cANCA – cytoplazmatická ANCA (při imunofluorescenční mikroskopii má difuzní, granulární vzor barvení). Cílovým antigenem je proteináza-3, 29 kDa protein se serin-proteinázovou aktivitou, který se nachází v azurofilních granulích.
• pANCA – perinukleární ANCA (při imunofluorescenční mikroskopii má perinukleární a nukleární vzor barvení). Hlavním cílovým antigenem je myeloperoxidáza, ale mohou být zaměřeny také proti elastáze, katepsinu G, laktoferrinu, lysozymu a bactericidial permeability increasing proteinu, ale pouze protilátky proti myeloperoxidáze působí vaskulitidu.

Mimo vaskulitidy je jejich pozitivita spojena s IBD (zejména ulcerózní kolitidou), určitými léky a asociována s endokarditidou a bakteriální infekcí dýchacích cest při cystické fibróze.

Neutrofily a monocyty, které jsou ANCA-aktivovány se degranulují a poškozují okolní tkáň i endotelie, na které mohou přímo adherovat a uvolňují prozánětlivé cytokiny IL-1 a IL-8

3. Patologická odpověď T-lymfocytů a tvorba granulomů – forma opožděné hypersenzitivity s buňkami zprostředkovaným poškozením tkání a histopatologickým nálezem granulomatózní vaskulitidy. Na druhou stranu tvorbu granulomů mohou indukovat i imunokomplexy. Endoteliální buňky po aktivaci určitými cytokiny (např. IFN) mohou exprimovat HLA molekuly II. třídy → umožnění zapojení endoteliálních buněk do imunologické reakce např. interakce s CD4+ T lymfocyty → aktivované endotelie produkují IL-1 →IL-1 spolu s TNF-α jsou výraznými induktory VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) a ELAM-1 (endotelial-leukocyte adhesion molecule 1) → adheze monocytů a ostatních leukocytů k cévní stěně a jejich následná extravazace.

1. Při podezření na vaskulitidu je prvním krokem vyloučit jinou příčinu obtíží:

Infekce	Bakteriální endokarditida
	Diseminovaná gonorea
	Plicní histoplasmóza
	Kokcidiomykóza
	Syfilis
	Borelióza
	Skvrnitá horečka Skalistých hor
	Whipleova choroba
Koagulopatie	Antifosfolipidový syndrom
	Trombotická trombocytopenická purpura
Tumory	Kardiální myxom
	Lymfom
	Karcinomatóza
Léková toxicita	Kokain
	Amfetaminy
	Ergotamin
	LSD
	Arsen
Jiné	Sarkoidóza
	Ateroembolická choroba
	Anti-GBM RPGN
	Amyloidóza
	Migréna

2. Při vyloučení jiného onemocnění je nutné zahájit vlastní vyšetřovací algoritmus. Definitivní diagnóza je stanovena biopsií a histologickým vyšetřením postižené tkáně. Mělo by se vyhnout biopsiím orgánů „naslepo“, kdy je velmi nízká senzitivita záchytu. Při podezření na některé vaskulitidy (PAN, Takayasuova choroba, izolovaná vaskulitida CNS) by měla být provedena arteriografie.

Obecný terapeutický postup – po stanovení diagnózy vaskulitidy by měla být odstraněna vyvolávající příčina, pokud je vaskulitida sekundární (odstranění antigenu nebo choroby, které vyvolávají vaskulitidu). V případě primární vaskulitidy musí být zahájen léčebný postup, který odpovídá příslušné chorobě. Vždy je nutné zvážení přínosu terapie versus nežádoucí účinky. V případě, že není vaskulitida jednoznačně kategorizována nebo není jinak specifikován léčebný postup je vhodné zahájení pulzní terapie glukokortikoidy. Ostatní imunosupresivní terapie je indikována (pokud není v doporučeném postupu stanoveno jinak) pouze v případě neúčinnosti terapie glukokortikoidy nebo jejich výrazných nežádoucích účinků. V případě dosažení remise by měla být zahájena pomalá detrakce dávek kortikoidů se snahou o úplné vysazení. Vysazování ostatních imunosupresiv je individuální.

Vždy nutné zvážení nežádoucích účinků jednotlivých léků:

• Glukokortikoidy jsou součástí většiny léčebných protokolů, ale mají výrazné nežádoucí účinky (vždy by měla být pravidelně hodnocena kostní ztráta kostní hmoty).
• Cyklofosfamid má riziko hemoragické cystitidy (může být sníženo zvýšením příjmu tekutin a následně diurézy a tím snížením koncentrace cyklofosfamidu v moči), vysoké riziko karcinomu močového měchýře i několik let po ukončení léčby (nutná observace) a útlum kostní dřeně (nutné udržovat leukocytů > 3000/μl a neutrofilů > 1500/μl).
• Metotrexát s útlumem kostní dřeně a hepatopatií. Ke snížení nežádoucích účinků se podává se kyselina listová 10 mg týdně, 24 hodin po podání metotrexátu.
• Azathioprin vede k útlumu kostní dřeně. Před zahájením léčby by měla být testována TPMT (thiopurinmetyltransferáza),  kdy vysoká hladina může vést k těžké pancytopenii.

Při imunosupresivní léčbě je i při normální hladině leukocytů vysoké riziko oportunní infekce (zejména Pneumocystis jiroveci a určité mykózy), proto by měli pacienti být zaléčeni profylakticky trimetropim-sulfametoxazolem (proti P. jiroveci).

I. Granulomatóza s polyangitidou (Wegenerova granulomatóza)

Definice – vaskulitida, která se projevuje granulomatózní vaskulitidou horních a dolních dýchacích cest, glomerulonefritidou a může se i objevit variabilní, diseminovaná vaskulitida postihující malé tepny a žíly.

Epidemiologie – prevalence choroby je 1:30 tisíc, častěji postihuje jedince bílé rasy, s průměrných věkem prvního záchytu 40 let, bez rozdílu pohlaví.

Histolopatologie – nekrotizující vaskulitida malých tepen a žil s tvorbou extra- a intravaskulárních granulomů postihující:

• dýchací cesty (zejména nosní dutiny a nosohltan) – zánětlivé, nekrotické a granulomatózní změny s nebo bez vaskulitidy
• ledviny – v časném stádiu FSGS, která se mění v RPGN s tvorbou srpků. V renální biopsii se granulomy zachytí jen velmi vzácně. Při imunofluorescenci nejsou průkazné imunokomplexy (pauciimunní glomerulonefritida).

Mimo toto může být postižen vaskulitidou nebo granulomem (nebo obojím) jakýkoliv orgán.

Patogeneze – nejasná, i když přítomnost granulomů naznačuje buněčně zprostředkované poškození na dosud neznámý antigen, který se nachází v horních dýchacích cestách. Periferní monocyty produkují (ve srovnání s normální populací) větší množství IFN-γ a IL-12, ale již ne IL-4, IL-5, IL-10. Periferní CD4+ T-lymfocyty secernují vyšší množství TNF-α. Toto vše naznačuje porušení rovnováhy v sekreci cytokinů Th1 lymfocyty. Většina pacientů produkuje ANCA protilátky.

Chronické nosičství Staphylococcus aureus je spojeno s vyšším rizikem relapsu choroby, přestože není jasná úloha tohoto mikroorganismu v patogenezi choroby. 

Klinický obraz

1. Horní dýchací cesty (95 %) – často výrazná paranazální bolestivost s výtokem purulentního nebo krvavého sekretu s možnou přítomností slizničních ulcerací. Mezi komplikace patří vznik otitis media (blokádou Eustachovy trubice), sedlovitý nos (perforace nosní přepážky a chrupavek) a subglotická tracheální stenóza (16 % pacientů).

2. Dolní dýchací cesty (85 – 90 %) – může se projevit i jako asymptomatický infiltrát na rentgenu srdce a plic, častěji s kašlem, hemoptýzou, dušností a bolestivostí na hrudníku. Endobronchiální obstrukce díky granulomům nebo následným jizvám může vést ke vzniku atelektáz.

3. Ledviny (77 %) – často jako lehká glomerulonefritida s proteinurií, hematurií a erytrocytárními válci s rychlou následnou progresí do srpkovité RPGN (nutné co nejdříve zahájit léčbu).

4. Oči (52 %) – projevuje se různě: lehká konjunktivitida, dacryocystitida, episkleritida, skleritida, granulomatózní sklerouveitida, vaskulitida cév ciliárního aparátu a vznik retroorbitálních granulomů, vedoucí k exoftalmu.

5. Kůže (46 %) – papuly, vezikuly, palpovatelná purpura, ulcerace nebo podkožní noduly. Biopticky je přítomna vaskulitida, granulomatóza nebo obojí.

6. Nervový systém (23 %) – kraniální neuritida, mononeuritis multiplex, vzácně mozková vaskulitida a/nebo granulomatóza.

7. Srdce (8 %) – perikarditida, koronární vaskulitida nebo vzácně kardiomyopatie.

8. Ostatní – u aktivní choroby je i řada nespecifických symptomů systémového zánětu (slabost, malátnost, bolesti kloubů, nechutenství a váhový úbytek). Horečka může být indikátorem aktivity choroby, častěji se ale vyskytuje při sekundární infekci (zejména horních cest dýchacích).

CAVE Granulomatóza s polyangitidou je trombofilním stavem!

Diagnostika

1. Laboratorní nález
   1. zvýšení FW, mírná anémie, leukocytóza, trombocytóza (reaktant akutní fáze)
   2. lehká hypergamaglobulinémie (zejména IgA), mírná elevace RF
   3. cANCA – většinou pozitivita protilátek proti proteináze-3 (90 % pacientů s aktivní chorobou, 60 % pacientů v remisi).
2. Biopsie a histologické vyšetření – definitivní diagnóza je dána průkazem nekrotizující granulomatózní vaskulitidy u pacientů s odpovídajícími klinickými příznaky. U horních cest dýchacích lze nalézt granulomy a nekrózu (vaskulitida není vždy přítomna), u plic je biopsie nejprůkaznější (téměř vždy granulomatózní vaskulitida), u ledvin lze prokázat pauciimunní glomerulonefritidu.

Diferenciální diagnostika – podobně se může projevovat Goodpastureův syndrom, relabující polychondritida, tumor horních cest dýchacích a plic, histoplazmóza, mukokutánní leishmanióza, rhinosklerom, neinfekční granulomatóza, angiocentrické imunoproliferativní léze odvozené z T-buněk, lymfomatoidní granulomatóza (odvozená z B-buněk, spojená s EBV infekcí, infiltrace plic, kůže, CNS a ledvin atypickými lymfocyty a plazmocyty, > 50 % progreduje do maligního lymfomu), dlouhodobý abusus kokainu.

Terapie

1. Indukční (k dosažení remise)
   1. Prednison – první měsíc 1 mg/kg (max. 60 – 80 mg) se snahou o snížení dávky < 10 mg denně. Při těžkém průběhu indikovány parenterální pulzy methylprednisolonu +:
   2. Cyklofosfamid – parenterálně (s redukcí dávky při CHRI) po dobu 3 – 6 měsíců s kontrolou krevního obrazu á 1 – 2 týdny.
   3. V současnosti je možné podat rituximab (anti-CD20) již v indukční fázi léčby (zejména při kontraindikaci cyklofosfamidu). Přestože není přítomna toxicita vůči močovému měchýři, je riziko nežádoucích účinků stejné jako u cyklofosfamidu – těžké mukokutánní léze, vzácně progresivní multifokální leukoencefalopatie, reaktivace hepatitidy B (před zahájením terapie je nutné serologické vyloučení hepatitidy). Popř. je možné podat methotrexát.
   4. Plazmaferéza – indikována u pacientů s RPGN s hladinou kreatininu > 512 μmol/l.
2. Udržovací (k udržení remise) – po 3 – 6 měsících se přeruší léčba cyklofosfamidem a přejde se na udržovací léky prednison + :
   1. Azathioprin – v dávce 2 mg/kg/den. Při intoleranci:
   2. Methotrexát – v jedné dávce 0,3 mg/kg týdně (ale ne více než 15 mg týdně) p.o. nebo s.c. Při dobré toleranci po 2 týdnech lze týdně navyšovat dávku o 2,5 mg na konečnou dávku 20 – 25 mg/týden a ponechat na této dávce. Vždy nutná substituce kyselinou listovou den po aplikaci methotrexátu.

Délka podávání udržovací terapie není pevně stanovena a je nutné ji posuzovat individuálně (ale udržovací léčba minimálně 1,5 – 2 roky).

Prognóza – bez léčby je choroba během několika měsíců smrtelná. Samostatné glukokortikoidy zlepší příznaky, ale většinou bez dosažení remise. Při léčbě glukokortikoidy s cyklofosfamidem je dosaženo výrazného zlepšení stavu u > 90 % pacientů, remise u 75 % pacientů, 5 letého přežití u 80 % pacientů. U 50 – 70 % pacientů v remisi dochází k jednomu nebo více relapsům choroby. Reindukce remise u relabujících pacientů je téměř vždy úspěšná, ale u většiny těchto pacientů jsou patrny známky orgánového poškození (renální insuficience, ztráta sluchu, tracheální stenóza, sedlovitý nos a chronická sinusitida).

CAVE K hodnocení aktivity choroby by neměl být používán titr ANCA protilátek.

II. Mikroskopická polyangitida

Definice – absence granulomatózního zánětu odlišuje chorobu od granulomatózy s polyangitidou. Název byl poprvé použit v roce 1948 Davsonem k pojmenování glomerulonefritidy u pacienta s polyarteritis nodosa.

Epidemiologie – incidenci nelze stanovit, protože se klinický obraz překrývá s polyarteritis nodosa. Průměrný věk manifestace je 57 let. Muži jsou o něco častěji postiženy než ženy.

Histopatologie – postiženy jsou zejména malé a střední tepny spolu s venulami a kapilárami bez nálezu depozit imunokomplexů (pauciimunní). Histologické postižení ledvin je podobné granulomatóze s polyangitidou a podobná je i častá asociace s pozitivitou ANCA.

Klinický obraz – jelikož jsou postiženy cévy stejného kalibru, je i klinický obraz podobný jako u GP.

1. Ledviny (79 %) – glomerulonefritida, může být i RPGN s akutním selháním ledvin.
2. Plíce (12 %) – může být hemoptýza. Postižení dýchacích cest a plic je netypické (častěji u GP).
3. Ostatní – mononeuritis multiplex, postižení GIT, kožní vaskulitida. Úvodem mohou být nespecifické příznaky jako horečka, váhový úbytek, bolesti kloubů a svalů.

Diagnostika

1. Laboratorní nález – zvýšení FW, anémie, leukocytóza, trombocytóza, ANCA pozitivita u 75 % pacientů s predominancí pANCA (proti myeloperoxidáze).
2. Biopsie – průkaz vaskulitidy nebo pauciimunní glomerulonefritidy (bez granulomů!) + odpovídající příznaky.

Terapie – stejná jako u granulomatózy s polyangitidou.

Prognóza – 5 leté přežití u léčených pacientů je 74 %. Při dosažení remise dochází u cca 34 % pacientů relapsu. Jeho léčba je stejná jako u prvního záchytu choroby a její intenzita záleží na závažnosti průběhu.

III. Eozinofilní granulomatóza s polyangitidou (syndrom Churg – Straussové)

Definice – asthma + eozinofílie + extravaskulární granulomy + vaskulitida. Choroba byla poprvé popsáno v 1951 Churgem a Straussovou.

Epidemiologie – průměrná prevalence je 1:100 tisíc, ženy jsou lehce častěji postiženy než muži s průměrným věkem manifestace 48 let (děti postiženy většinou nebývají).

Histopatologie – nekrotizující vaskulitida cév malého a středního kalibru + granulomatózní reakce postižených tkání nebo cévní stěny s celkovou infiltrací tkáně eozinofily. Postiženy jsou zejména plíce, dále kůže, kardiovaskulární systém, ledviny, periferní nervový systém a gastrointestinální trakt.

Patofyziologie – nejasná patogeneze, pravděpodobně aberovanou imunologickou reakcí s převahou Th2 reakce a nižší produkcí regulačního IL-10.

Klinický obraz

1. Dolní cesty dýchací (100 %) – těžké astma + výrazné infiltráty na rentgenu srdce a plic.
2. Periferní nervový systém (72 %) – mononeuritis multiplex
3. Horní cesty dýchací (61 %) – alergická rinitida a sinusitida, často na počátku choroby.
4. Kůže (51 %) – kožní a podkožní noduly nebo purpura.
5. Srdce (5 %) – častá příčina smrti.
6. Ledviny– postiženy vzácněji a lehčeji než u ostatních ANCA pozitivních vaskulitid.
7. Ostatní  – úvodem mohou být nespecifické obtíže obecné všem systémovým chorobám (horečka, slabost, nechutenství, váhový úbytek).

Diagnostika

1. Laboratorní nález – zvýšené markery akutní fáze (FW, fibrinogen, α₂ -globulin), eozinofilie (> 10⁹/l u > 80 % pacientů), ANCA (hlavně pANCA proti myeloperofidáze, u 48 % pacientů)
2. Biopsie

Diagnóza = biopsie + klinický stav (astma, eozinofilie, vaskulitida)

Terapie – prednison v uvedeném dávkování, při selhání nebo závažném průběhu + cyklofosfamid.

Prognóza – bez léčby 5 leté přežití 25 %, s léčbou – 6,5 leté přežití 72 %. Hlavní příčinou smrti je postižení srdce (39 %).

IV. Polyarteritis nodosa

Definice – multisystémová, nekrotizující vaskulitidu muskulárních arterií malého a středního kalibru s postižením zejména renálních a viscerálních tepen. Choroba poprvé popsána 1866 Kussmaulem a Maierem.

Epidemiologie – incidence je velmi obtížně stanovitelná (příznaky se překrývají s mikroskopickou polyangitidou i jinými vaskulitidami). Obecně je samotná polyarteritis nodosa velice vzácná.

Histopatologie – nekrotizující zánět muskulárních tepen malého a středního kalibru, který je segmentální a postihuje i místa bifurkací a větvení. Typické je, že nepostihuje venuly (při jejich postižení se jedná spíše o mikroskopickou polyangitidu), nejsou granulomy a eozinofilní infiltrát (při jejich průkazu jde spíše o syndrom Churg – Straussové).

V akutním stádiu jsou všechny vrstvy cévní stěny i perivaskulární prostor infiltrovány neutrofily, v subakutním a chronickém dominuje mononukleáry. Toto vede k obturaci lumen, trombóze tepny, ischemii zásobované tkáně a vzácně i ke krvácení. Při hojení léze dochází k produkci kolagenu, fibrotizaci a další obstrukci lumen. Pro PAN jsou charakteristická aneuryzmata postižených tepen > 1 cm. Plicní ani bronchiální tepny nebývají postiženy. Při histologickém postižení ledvin je patrna arteritida bez glomerulonefritidy.

Patofyziologie – přítomnost PAN-like vaskulitidy při hepatitidě B s průkazem cirkulujících imunokomplexů (antigen HBV – IgM – komplement) v cévní stěně je důkazem porušené imunologické reakce.

Klinický obraz

1. Nespecifické obtíže (50 %) – obecné všem systémovým chorobám (horečka, slabost, nechutenství, váhový úbytek, bolest kloubů).
2. Ledviny – projeví se hypertenzí, renální insuficiencí nebo hematurií z mikroaneurysmat.
3. Neurologické obtíže – mononeuritis multiplex (WARDS PLC)

CAVE s polyarteritis nodosa bývá i sdružena hairy cell leukemia.

Postižený orgán	Incidence %	Klinická manifestace
Muskuloskeletální	64	Artritidy, artralgie, myalgie
Ledviny	60	Renální selhání, hypertenze
Periferní nervový systém	51	Periferní neuropatie, mononeuritis multiplex
Gastrointestinální trakt	44	Bolestivost břicha, nauzea, zvracení, krvácení, infarkt a perforace střeva, cholecystitida, jaterní infarkt, pankreatický infarkt
Kůže	43	Rash, purpura, podkožní uzly, kožní infarkty, livedo reticularis, Ranaudův fenomén
Srdce	36	Srdeční selhání, infarkt myokardu, perikarditida
Urogenitální systém	25	Bolestivost varlat, nadvarlat a ovarií
Centrální nervový systém	23	Centrální mozkové příhody, alterovaný mentální status, záchvaty

Diagnostika

1. Laboratorní nález – nespecifické nálezy charakteristické pro systémové choroby (leukocytóza s neutrofilií, anémie chronických chorob, zvýšení FW, hypergamaglobulinémie), všichni pacienti by měli být testováni na přítomnost HBsAg, ANCA protilátky a eozinofilie nebývají přítomna.
2. Biopsie – nejspecifičtějším vyšetřením je biopsie s charakteristickým nálezem při histologickém vyšetření postižených orgánů (kožní noduly, bolestivá varlata, nerv, sval).
3. Angiografie – pokud není možná biopsie, je prokazatelné aneurysmatické rozšíření tepen malého a středního kalibru při angiografii jater, ledvin a viscerálních orgánů. CAVE Senzitivita je nižší – angiografický průkaz aneurysmat často nebývá možný, protože tepny mohou být zcela obliterované. Aneurysmatické rozšíření žil nebývá přítomno.

Terapie – prednison s cyklofosfamidem v uvedeném dávkování, při lehkém průběhu samotné glukokortikoidy. Při asociaci s hepatitidou B – antivirotická léčba event. i s plazmaferézami. Nutná je pečlivá kontrola hypertenze.

Prognóza – bez léčby je 5 leté přežití 10 – 20 %, při dosažení remise choroba relabuje v 10 – 20 %. Hlavní příčinou smrti bývají srdeční a gastrointestinální komplikace (infarkt střeva s perforací). Nezvladatelná hypertenze často postihuje ostatní orgány (ledviny, srdce, mozek).

V. Obrovskobuněčná arteritida a polymyalgia rheumatica

Definice – obrovskobuněčná arteritida (OA) je zánětlivé postižení tepen středního a velkého kalibru. Typicky postihuje jednu nebo více větví karotidy (zejména a. temporalis superficialis), může ale postihnout aortu a její hlavní větve.  Pro polymyalgia rheumatica (PR) je charakteristická bolest a ztuhlost krku, ramen, spodní části zad, boků a stehen.

CAVE PR se vyskytuje častěji izolovaně, ale u 40 – 50 % pacientů je současně přítomna OA.

CAVE  Polymyalgia rheumatica a OA jsou pravděpodobně různé projevy téže choroby.

Epidemiologie a etiologie – incidence OA v populaci > 50 let je 1 : 5000 a roste směrem na sever, incidence polymyalgia rheumatica – v populaci > 50 let je 1 : 1700. Pacienti jsou téměř vždy ve věku > 50 let. Ženy jsou postiženy častěji než muži, nejčastěji u bílé rasy, vzácně u černé. Funguje genetická pedispozice (častěji spojeno s HLA – DRB1*04).

Histopatologie – v postižené tepně je panarteritida se zánětlivou infiltrací (hlavně mononukleáry, kteří často vytváří v cévní stěně obrovskobuněčné formace). Dále je proliferace intimy s fragmentací lamina elastica interna.

Patofyziologie – obtíže vznikají ischemií postiženého orgánu. Dochází k aktivaci CD4+ T-lymfocytů, makrofágů a dendritických buněk antigenem (sem se dostávají z vasa vasorum) s následnou produkci IL-2 a IFN-γ, která dále zesilují zánět.

Klinický obraz

1. Nespecifické obtíže společné všem systémovým chorobám (horečka, slabost, nechutenství, váhový úbytek).
2. Nově vzniklá bolest hlavy spojená s napětím a ztluštěním a. temporalis superficialis u pacientů starších 50 let. Objevit se mohou i bolesti skalpu, klaudikace svalstva čelisti při žvýkání, vzácně postižení a. subclavia (klaudikace horních končetin) a vznik aneurysmatu aorty s rizikem ruptury. U pokročilé choroby mohou vznikat nekrózy oblastí zásobovaných postiženými tepnami (vlasatá část hlavy, jazyk i CMP), postižení a. opthalmica s rizikem ischemické optické neuropatie s následnou slepotou.

Izolovaná PR je diagnóza založená na klinickém obraze s nálezem bolestivosti a napětí ramenního i pánevního svalstva, elevací FW a absencí příznaků obrovskobuněčné arteritidy. Choroba rychle reaguje na nízké dávky prednisonu.

Diagnostika

1. Laboratorní nález – nespecifické nálezy charakteristické pro systémové choroby (leukocytóza s neutrofilií, anémie chronických chorob, zvýšení FW), abnormalita jaterních testů (zejména elevace ALP), elevace IgG a komplementu. Markery svalového postižení (CK, myoglobin) jsou normální.
2. Biopsie – diagnóza je potvrzena biopsií temporální arterie (co nejdříve). Jelikož může být postižení i segmentální, je nutné odebrat 3 -5 cm tepny s postupným vyšetřením celé délky tepny. Biopsie může být provedena i po zaléčení choroby (konfirmace arteritidy je možná i po 14 dnech léčby prednisonem). Pomoci může i sonografické vyšetření a. temporalis superficialis.

Diagnostická kritéria

Terapie OA – nejdůležitějším cílem léčby je zábrana ztráty zraku a redukce symptomů. Aktivitu choroby lze posuzovat dle FW.

• prednison – při zrakových poruchách se podává 1000 mg methylprednisolonu denně po dobu 3 dnů. 40 až 60 mg/den po dobu jednoho měsíce s postupnou detrakcí dávek, nutné je podávání glukokortikoidů i dva a více let. Při postupné detrakci dávky dochází ke zhoršení stavu u 60 – 85 % pacientů, což vyžaduje další zvýšení dávek, po vymizení příznaků lze opět (velice opatrně) pokračovat ve snižování dávek. Nežádoucí účinky terapie glukokortikoidy se vyskytuje u cca 50 % pacientů.
• kyselina acetylsalicylová – v dávce 100 mg/den snižuje incidenci ischemické CMP, pokud není kontraindikována, měla by být podávána všem pacientům.

Terapie PR – pacienti s izolovanou polymyalgia rheumatica odpovídají rychle na nízké dávky prednisonu (10 – 20 mg/den), podobně i zde může být jako marker aktivity choroby použit FW.  I zde dochází při detrakci dávek prednisonu k recidivě obtíží. Dle studií je u obou chorob pro pacienty nepřínosné podávání metotrexátu i infliximabu.

Prognóza – v akutním stádiu je choroba jen raritně smrtelná, v pozdějším stádiu je ve srovnání se zdravou populací 18 x vyšší riziko smrti na disekci nebo aneurysma aorty.

VI. Takayasuova arteritida

Definice – jde o zánětlivé onemocnění tepen středního a velkého kalibru s výraznou predilekcí na tepnách aortálního oblouku a jeho větví.

Epidemiologie – incidence choroby je 1 : 500 tisíc, převažují mladší ženy, geograficky častěji v Asii.

Patofyziologie – choroba postihuje tepny středního a velkého kalibru s výraznou predilekcí v oblasti aortálního oblouku a jeho větví, nejvýrazněji jsou zasaženy v místě odstupu. Hlavní příčinou klinických příznaků je ischemie orgánů, které jsou zásobovány postiženou tepnou. Patofyziologická podstata choroby zůstává neznámá.

Histologicky je přítomna panarteritida se zánětlivou infiltrací všech vrstev tepny mononukleáry: intima (proliferace a fibróza), medie (jizvení a vaskularizace), lamina elastica (disrupce a degenerace). V lumen tepny může být přítomna trombóza a jsou často postiženy i vasa vasorum.

Klinický obraz – nespecifické obtíže společné všem systémovým chorobám – horečka, slabost, nechutenství, váhový úbytek. Příznaky vychází z vaskulární obstrukce a následné ischemie. Na postižených tepnách (zejména a. subclavia) chybí pulsace. Průběh choroby je chronický, střídají se období relapsů a remisí. Hypertenze je v 32 – 93 % případů s dalším postižením ledvin, srdce, mozku. Manifestace závisí na postižení jednotlivých tepen:

Postižená tepna	Četnost abnormality (%)	Potenciální klinická manifestace
a. subclavia	93	klaudikace horních končetin, Raynaudův fenomén
a. carotis communis	58	zrakové poruchy, synkopy, TIA, CMP
abdominální aorta	47	abdominální bolest, nauzea, zvracení
a. renalis	38	hypertenze, renální selhání
kořen a oblouk aorty	35	aortální regurgitace, srdeční selhání
a. vertebralis	35	zrakové poruchy, závratě
truncus coeliacus	18	abdominální bolest, nauzea, zvracení
a. mesenterica superior	18	abdominální bolest, nauzea, zvracení
a. iliaca	17	klaudikace dolních končetin
a. pulmonalis	10 – 40	atypická bolest na hrudníku, dušnost
aa. coronariae	<10	bolest na hrudníku, infarkt myokardu

Diagnostika

1. Laboratorní nález – nespecifické nálezy charakteristické pro systémové choroby – leukocytóza s neutrofilií, anémie chronických chorob, zvýšení FW, elevace imunoglobulinů.
2. Angiografie – pro chorobu charakteristický nález: nepravidelná cévní stěna, stenózy s poststenotickými dilatacemi, tvorba aneurysmat, cévní obstrukce a přítomnost kolaterální cirkulace. Angiograficky by mělo být zmapováno celé aortální řečiště.

3. Biopsie – potvrzuje diagnózu, bioptický materiál ale není většinou možno získat.

Terapie

• prednison – 40 – 60 mg / den, zlepšení symptomů, nejsou studie prokazující zlepšení přežití
• cyklofosfamid, metotrexát, azathioprin – při selhání kortikosteroidů
• tocilizumab (anti IL-6) – nevedl ke zlepšení, ale prodloužil dobu ke vzniku relcidivy
• anti-TNF léky
• revaskularizační léčba – intervenčně nebo cévní operací. Pokud není indikována urgentně, je vhodné ji provést až v době remise choroby, kdy je zánět dobře kontrolován.

Prognóza – míra přežití pacientů je nejasná (dle dvou amerických studií je celkové přežití > 94 %, dle jiných je 5 leté přežití 0 – 35 %). Hlavními příčinami smrti jsou srdeční selhání, infarkt myokardu, CMP, ruptura aneurysmatu mozkové tepny, selhání ledvin.

VII. Henoch – Schönleinova purpura

Definice – zánětlivé postižení malých cév, které se projevuje palpovatelnou purpurou (zejména hýždí a dolních končetin), artralgií, gastrointestinálním postižením a glomerulonefritidou.

Epidemiologie – incidence je cca 1: 5000/rok, nejčastěji v dětském věku, více chlapci, Choroba se objevuje celoročně, nejčastěji na jaře.

Patofyziologie – nemoc je způsobena depozicí imunokomplexů, jejichž tvorba je stimulována řadou antigenů (infekce horních cest dýchacích, různé léky, potrava, kousnutí hmyzem nebo imunizace). Při renální biopsii jsou nejčastěji prokázána depozita IgA.

Klinický obraz

1. Kůže – většina postižených má palpovatelnou purpuru s predilekcí na hýždích a dolních končetinách.
2. Klouby – polyartralgie bez jednoznačných známek artritidy.
3. GIT (70 %) – nauzea, zvracení, průjem nebo zácpa, kolikovitá oblast s přítomností krvácení a hlenu ve stolici až riziko náhlé příhody břišní.
4. Ledviny (10 – 50 %) – lehká glomerulonefritida s proteinurií a mikroskopickou hematurií s erytrocytárními válci. Po zaléčení spontánně mizí. Vzácně RPGN.

U dospělých pacientů nejčastěji kožní a kloubní postižením, renální manifestace je častější a závažnější než u dětí. Poruchy GIT jsou vzácné, u dospělých může nastat i infarkt myokardu (u dětí raritní).

Diagnostika – založena zejména na klinickém nálezu. Biopsie kůže může být nápomocna při rozlišení od leukocytoklastické vaskulitidy s depozity IgA a C3. Biopsie ledvin je jen zřídka potřeba. Laboratorně je běžná mírná leukocytóza, normální počet trombocytů, někdy eozinofilie, elevace IgA je přítomna u 50 % pacientů, koncentrace komponent komplementu je normální.

Terapie

• prednison (1 mg/kg/den s detrakcí dávky dle klinické odpovědi). Zlepšuje kloubní a GIT příznaky, nezlepšuje ale renální postižení ani nezkracuje dobu do dosažení remise.
• při RPGN indikována intenzivní imunosuprese + plazmaferézy.

Prognóza – výborná prognóza, téměř s nulovou mortalitou. Většina pacientů se kompletně vyléčí. 1 – 5 % dětí progreduje do chronického selhání ledvin. K rekurenci choroby ale dochází u 10 – 40 % pacientů.

VIII. Idiopatická kožní vaskulitida

Definice – jde o zánět cév v dermis z různých příčin. Ve více než 70 % se objevuje kožní vaskulitida jako součást primární vaskulitidy nebo sekundárně jako reakce na jinou příčinu. Ve 30 % je příčina kožní vaskulitidy neznámá.

Epidemiologie – incidence neznámá pro variabilitu klinického obrazu vaskulitidy.

Histopatologie – typickým nálezem je zánět malých cév, zejména postkapilárních venul (kapiláry a arterioly jsou postiženy méně). Charakteristicky jsou přítomny leukocytoklazie, kdy během akutní fáze jaderná drť z neutrofilů infiltruje a poškozuje cévní stěnu. V subakutní a chronické fázi postupně převažují mononukleáry (u některých pacientů je patrna i infiltrace eozinofily). Z takto postižených cév často unikají erytrocyty, což vede ke vzniku palpovatelné purpury.

Klinický obraz – typicky se sice objevuje palpovatelná purpura, ale mohou být přítomny i jiné kožní projevy (makuly, papuly, vezikuly a buly, podkožní uzly, vředy a rekurentní chronická kopřivka). Kožní léze mohou svědit nebo být přímo bolestivé. Vznikají nejčastěji na dolních končetinách u chodících pacientů nebo v oblasti sakra u ležících pacientů (hydrostatickým tlakem). Okolí může být prosáknuto edémem a při chronickém výskytu se objevují hyperpigmentace.

Diagnostika

1. Laboratorní nález – vyšší FW, mírná leukocytóza, někdy eozinofilie
2. Biopsie – nutný průkaz vaskulitidy (musí být vyloučena primární vaskulitida nebo sekundární příčina).

Terapie – nutné je odstranění precipitujícího faktoru (antigen, infekce, lék, základní choroba).

Pokud se nepodaří nalézt vyvolávající faktor, je nutné individuálně zvážit, zda přínos léčby převáží její rizika („risk to benefit“). V některých případech se může choroba zhojit spontánně. Pokud je vaskulitida omezena pouze na kůži, není život ohrožující, i když je neléčena. Léčba není jasně definována.

• prednison – dávka 1 mg/kg/den s rychlou detrakcí a následným vysazením
• při rezistenci na glukokortikody již většinou choroba nereaguje na žádnou léčbu. Jako léky poslední volby mohou být užita imunosupresiva (azathioprin, metotrexát). Přestože je v léčbě systémových vaskulitid nejúčinnější cyklofosfamid, k léčbě izolované kožní vaskulitidy se neužívá pro své závažné nežádoucí účinky.

IX. Kryoglobulinemická vaskulitida

Definice – kryoglobuliny jsou monoklonální nebo polyklonální imunoglobuliny, které v chladu precipitují. Kryoglobulinémie může být spojena se systémovou vaskulitidou.

Epidemiologie a etiologie – incidence neznámá (vzniká u 5 % pacientů s chronickou hepatitidou C). Etiologie je:

1. Primární – nazývaná esenciální smíšená kryoglobulinémie (smíšená, protože mohou být přítomny jak mono-, tak polyklonální kryoglobuliny). Většinou spojena s hepatitidou C.
2. Sekundární –  spojena s mnohočetným myelomem, lymfoproliferacemi, chorobami jater, systémovými chorobami pojiva a infekcemi.

Histopatologie – zánětlivá infiltrace cévní stěny i jejího okolí s fibrinoidní nekrózou, hyperplazií endotelií a krvácením. Častá jsou depozita imunoglobulinů a komplementu. Histologické změny lze nalézt i u nezasažené kůže (poškození bazální membrány a depozita v cévní stěně). Za 80 % všech renálních poškození u pacientů s kryoglobulinemickou vaskulitidou je odpovědna membranoproliferativní glomerulonefritida.

Patofyziologie – kryoglobulinemická vaskulitida vzniká aberantní imunologickou odpovědí s excesivní tvorbou imunokomplexů, které jsou složeny: antigen HCV – polyklonální IgG antiHCV – monoklonální IgM (revmatoidní faktor).  Ukládání těchto imunitních komplexů ve stěně krevních cév spouští zánětlivou reakci s projevy kryoglobulinemické vaskulitidy.

Imunokomplex = HCVAg – antiHCV IgG – anti Ig IgM (RF)

Klinický obraz

1. Kůže – vaskulitida
2. Klouby – artritida
3. Ledviny – glomerulonefritida u 10 – 30 % pacientů
4. Periferní nervy – neuropatie

Těžký průběh s RPGN a vaskulitidou CNS, GIT a srdce je raritní.

Diagnostika

• laboratorně nespecifické nálezy – anémie chronických chorob, zvýšení FW. Ze specifičtějších vyšetření.
• pozitivní kryoglobuliny
• revmatoidní faktor – téměř vždy pozitivní, může pomoci při negativitě kryoglobulinů
• snížená hladina komplementu (90 %)
• často pozitivita anti HCV a HCV RNA

Terapie – v případě nálezu chronické hepatitidy C je nutné zahájení antivirotické terapie (IFN-α a ribavirin). Po nastolení setrvalé virologické odpovědí dochází i často k vymizení vaskulitidy. Většina pacientů ale relabuje (s opětovným zhoršením vaskulitidy). Přestože po glukokortikoidech může nastat přechodné zlepšení, vyléčení je zaznamenáno pouze u 7 % pacientů. Imunosupresivní terapie nebo plazmaferézy nejsou indikovány.

Prognóza – v akutní fázi je mortalita vzácná. Špatným prognostickým znamením je přítomnost glomerulonefritidy (u 15 % progreduje do chronického selhání ledvin, z této skupiny 40 % pacientů umírá na akutní koronární syndrom, infekci nebo jaterní selhání).

X. Izolovaná vaskulitida CNS

Vzácná choroba, která je způsobena zánětlivou infiltrací cév CNS monocyty s/bez tvorby granulomů. Projevuje se bolestmi hlavy, alterací mentálních funkcí a fokálními neurologickými defekty, při rozsáhlém postižení mohou být devastující neurologické poruchy. Systémové příznaky většinou chybí. Abnormální nález při lumbální punkci, MRI nebo arteriografii, definitivní diagnózu poskytne biopsie mozku a leptomening. Při angiografii mozkových cév jsou charakteristické korálkovité aneurysmata. Podání glukokortikoidů samotných nebo v kombinaci s cyklofosfamidem může nastolit remisi. Prognóza choroby je špatná.

Nutné odlišení od reverzibilního cerebrálního vazokonstrikčního syndromu, který se projevuje náhlou zdrcující bolestí hlavy. Arteriografický obraz je podobný vaskulitidě CNS s tím rozdílem, že je reverzibilní. Dále nutné odlišit infekci, aterosklerózu, embolii, systémovou chorobu pojiva, sarkoidózu, malignitu a jako polékovou chorobu.

XI. Coganův syndrom

Typická je intersticiální keratitida s poruchou sluchu a vestibulárního aparátu. Základem léčby jsou glukokortikoidy podané co nejdříve po začátku zhoršování sluchu. Může být spojen se systémovou vaskulitidou (aortitida a postižení aortální chlopně).

XII. Kawasakiho choroba

Akutní, multisystémové, horečnaté onemocnění dětského věku (80 % případu se vyskytne do 5 let věku s maximem okolo 2 let věku). Podstatou nemoci je intimální proliferace a infiltrací cévní stěny mononukleáry.

Klinický obraz

1. Horečka
2. Nehnisavý zánět lymfatických uzlin hlavy
3. Kůže a sliznice – edém a erytém dutiny ústní, rtů a dlaní, deskvamace konečků prstů, jahodový jazyk
4. Oči – kongestivní konjunktivitida
5. Srdce – aneurysmata koronárních tepen v cca 25 % s celkovou mortalitou cca 2 % všech případů. Na SKG je typicky korálkovité rozšíření s četnými trombózami. Dále myokarditida, perikarditida, ischemie a infarkt myokardu a kardiomegalie.

Léčbu je nutné začít co nejdříve:

• gama globuliny – vysoké dávky IVIG (2 g/kg jako jedna dávka trvající 10 hod)
• kyselina acetylsalicylová  – 100 mg/kg/den po dobu 14 dnů, následuje 3 – 5 mg/kg/den po dobu několika týdnů
• kardiochirurgický zákrok v případě obrovských aneuryzmat koronárních tepen

Mimo zmiňovaná 2 % případů s fatálním průběhem je prognóza excelentní.

Polyangitické překryvné syndromy

U některých pacientů se mohou vyskytnout znaky více klinických jednotek. V případě těžkého, život ohrožujícího průběhu se volí léčba, jak je popsána u granulomatózy s polyangitidou.

Sekundární vaskulitidy

Léky indukovaná vaskulitida

• Nejčastěji se projevuje jako palpovatelná purpura, která může být generalizovaná nebo limitovaná (nejčastěji dolní končetiny), často i jako kopřivka, ulcerace nebo hemoragické buly. Příznaky mohou být omezené jen na kůži nebo se vyskytují i systémové symptomy (horečka, slabost a polyartralgie). Léky, které nejčastěji působí vaskulitidu jsou alopurinol, thiazidy, penicilin, sulfonamidy, fenytoin, zlato.
• Řada léků může způsobit ANCA pozitivní vaskulitidu (proti myeloperoxidáze). Nejvíce důkazů existuje u hydralazinu a propylthiouracilu. Může se projevit kožní manifestací, glomerulonefritidou a plicním krvácením. Léčba je podobná granulomatóze s polyangitidou spolu s vysazením léku.

Sérová nemoc

Podstatou je přecitlivělost III. stupně s depozicí imunokomplexů v cévách. Projevuje se horečkou, kopřivkou, artralgiemi a lymfadenopatií za 7 – 10 dní po první expozici a 2 – 4 dny po opakované expozici heterolognímu proteinu (klasická sérová nemoc) nebo po aplikaci neproteinového léku, např. penicilin (serum sickness-like reaction). Většinou se nemanifestuje typickou vaskulitidou, ale někteří pacienti mohou mít typické příznaky kožní vaskulitidy, raritně až s projevy systémové vaskulitidy.

Ostatní choroby, které se mohou projevovat vaskulitidou

1. Infekce – mohou být triggerem vzniku vaskulitidy:

• rickettsie se množí se v endoteliích malých cév s rozvojem vaskulitidy
• histoplazmóza (příznaky primární vaskulitidy)
• subakutní bakteriální endokarditida, EBV, HIV (leukocytoklastická vaskulitidu)

2. Malignity

• lymfomy, tumory retikuloendoteliálního systému (leukocytoklastickou venulitida)
• vztah mezi hairy cell leukemia a polyarteritis nodosa

3. Systémové choroby pojiva – systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, myozitida, relabující polychondritida, Sjögrenův syndrom se projevují se nejčastěji izolovanou venulitidou malých žil, u některých pacientů až fulminantní systémová nekrotizující vaskulitida.

4. U ulcerózní kolitidy, nedostatku některých složek komplementu, primární biliární cirhózy, retroperitoneální fibrózy, deficitu α₁ antitrypsinu a stavu po bypassu.