Poruchy metabolismu » 408. Wilsonova choroba

Epidemiologie – typicky se manifestuje ve věku do 20 let, někdy až 50 let, jako hepatitida s progresí do cirhózy (v Asii i již v 5 letech). Prevalence je 1:30000 – 40000 (regionálně Sardinie až 1:3000). Frekvence mutace je cca 1 %.

Etiopatogeneze – AR dědičná mutace genu ATP7B (chromozóm 14), který kóduje membránovou ATPázu (transportér mědi). Tento defekt působí nedostatečnou exkreci mědi s její následnou akumulací. Nadbytečná měď je vázána metallothioneinem, jehož kapacita je ale cca ve 3 letech překročena a začíná docházet k poškození jater. Defektní inkorporace mědi do apoceruloplasminu vede k jeho zvýšenému katabolismu a nízké hladině ceruloplasminu v krvi. Sérové hladiny mědi jsou následně nižší než obvykle (ceruloplasmin váže ˃ 90 % mědi v séru). Při další progresi, se zvyšuje hladina volné mědi v séru, která je vychytávána v ostatních orgánech (zejména mozek, což vede k neurologickým a psychiatrickým poruchám).

Klinický obraz

1. Jaterní příznaky – hepatitida s progresí do cirhózy, typicky ve věku do 20 let, někdy ale až ve věku 50 let. Epizody elevací ALT, AST s nebo bez ikteru se spontánní regresí. Brzy dochází k opětovnému relapsu s postupnou progresí do cirhózy a všemi komplikacemi. Při těžkém jaterním selhání dochází k masivní nekróze hepatocytů s uvolněním velkého množství mědi, která působí hemolýzu s následnou hemolytickou anémií.

Jaterní poškození + hemolýza = typické pro Wilsonovu chorobu.

2. Neurologické příznaky (typicky ve věku 20 let)

1. Tři typické neurologické příznaky: dystonie + nekoordinovanost pohybů + tremor. Častá dysartrie a dysfagie. U některých pacientů je zaměňována za Parkinsonovu chorobu. Dystonie může způsobit groteskní pozici končetin a trupu. Běžné poruchy paměti a migrény.
2. Často i autonomní dysfunkce (ortostatická hypotenze, poruchy pocení, poruchy střev i močového měchýře a sexuální dysfunkce).
3. Kognitivní funkce, senzitivita a svalová síla nebývá ovlivněna.

3. Psychiatrické příznaky – vznikají typická cca 5 let před diagnostikou choroby (deprese i mánie, ztráta emoční kontroly, nadměrné nebo nedostatečné libido apod.).

4. Ostatní

• Kayser-Fleischerův prstenec je patognomonický (zlatohnědý prstenec vnější oblasti rohovky), častá je katarakta
• u většiny žen amenorea, u některých žen spontánní aborty
• mikroskopická hematurie a porucha tubulární funkce (fosfáturie, aminoacidurie – Fanconiho syndrom)
• nefrolitiázy a cholelitiáza
• U některých pacientů osteoartritida (zejména kolene)

Diagnostika

1. Hladina sérového ceruloplasminu není diagnostická (u ˃ 10 % pacientů je normální a u ˃ 20 % heterozygotů bývá snížený).
2. Při 24 hodinovém sběru moči je vyloučeno ˃ 1,6 mmol (100 mg) Cu u homozygotů a ˂ 1,3 mmol (80 mg) Cu u heterozygotů.
3. Kayser-Fleischerův prstenec může být definitivně diagnostikován pouze oftalmologem pomocí štěrbinové lampy. Je přítomen u ˃ 99 % pacientů s neurologickou a psychiatrickou formou, u jaterní formy pouze ve 30 – 50 % pacientů.
4. Jaterní biopsie s kvantitativním stanovením mědi v jaterní sušině je zlatým standardem v diagnostice. Pacienti s Wilsonovou chorobou mají ˃ 3,1 mmol (˃ 200 mg)/g jaterní tkáně, obstruktivní jaterní choroba může způsobit falešnou pozitivitu.
   

Test	Užitečnost	Normální hodnoty	Heterozygotní nosiči	Wilsonova choroba
Ceruloplasmin	+	0,18 – 0,35 g/l	↓ ve 20 %	↓ v 90 %
Kayser-Fleischerův prstenec	++	chybí	chybí	Přítomen ˃ 99 % u neurologické nebo psychiatrické formě.
				Přítomen ve 30 – 50 % u hepatální formy.
24 hodinový sběr moči na Cu	+++	0,3-0,8 mmol (20 – 50 mg)	˂ 1,3 mmol (80 mg)	˃ 1,6 mmol (˃ 100 mg)
Měď v jaterní sušině	++++	0,3-0,8 mmol / g tkáně (20 – 50 mg)	˂ 2,0 mmol (125 mg)/g tkáně	˃ 3,1 mmol /g tkáně (˃ 200 mg), obstruktivní jaterní choroba může způsobit falešnou pozitivitu
Analýza haplotypu	++++	0 alel	1 alela	2 alely
	(pouze u příbuzných)

Terapie – cílem léčby je vyplavit kumulovanou měď z orgánů a snížit její toxicitu.

• Dieta s nízkým obsahem mědi má jen okrajový význam a striktně je dodržována pouze v 1. roce léčby.
• Lékem prvé volby je penicilamin, který vytváří s mědí chelát vylučovaný močí. Musí být podáván celoživotně, začíná se malou dávkou (150 – 300 mg denně), postupně se zvyšuje na 900 – 1200 mg denně). Plné odpovědi je dosaženo za 3 – 5 měsíců.
• Vzhledem k zvýšené spotřebě vitaminu B6 je nutné nemocným trvale podávat malou dávku Pyridoxinu (40-60mg/den).
• Lékem druhé volby je zinek, který stimuluje syntézu metalothioneinu ve střevních buňkách s vytvořením slizničního bloku pro resorpci mědi a tím zvýšení exkrece mědi stolicí. Podává se 50 g 3x denně. Problémem zůstává přetrvávání vysokých koncentrací mědi v játrech. Léčba má nižší výskyt nežádoucích reakcí než léčba penicilaminem. V současné době se u nás zinek podává ve formě magistraliter připravovaného sulfátu (Zincum sulphuricum heptahydrát 198,5 mg v 1 tbl, 3×1 tbl denně). U pacientů s jeho intolerancí lze po schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny podávat zinek ve formě acetátu (Wilzin tbl 50 mg®, 1-1-1).
• Další alternativou je terapie triethylén tetraminem (TETA). Používá se u nás výjimečně, většinou jako varianta chelatační terapie u pacientů s intolerancí penicilaminu. Preparát Trientine Dihydrochleride capsules 300 mg® je dostupný po schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny a jeho použití podléhá nahlášení na SÚKL.
• Transplantace jater je jedinou možnou formou léčení fulminantní formy Wilsonovy choroby, bez které končí onemocnění smrtí nemocného. Další indikací je progredující jaterní selhání nereagující na medikamentózní terapii a pokročilá portální hypertenze s recidivujícím krvácením.

Prognóza – bez léčby je prognóza choroby infaustní se smrtí za 1-6 let od klinické manifestace. Při zahájení léčby v asymptomatické fázi je možno zcela zabránit manifestaci onemocnění. Léčbou se daří výrazně zlepšit i velmi pokročilé případy. Nejhůře na terapii odpovídá psychiatrická symptomatologie. Prognóza nemocných s Wilsonovy choroby s jaterní cirhózou s portální hypertenzí je 10 x lepší než prognóza stejně pokročilých jaterních cirhóz jiné etiologie. Wilsonova choroba není kontraindikací gravidity.