Definice – redukce kostní hmoty, která zvyšuje riziko zlomenin. Dle WHO je osteoporóza definována jako kostní denzita > -2,5 SD pod průměr pro dané pohlaví (T-skóre), osteopenie jako T skóre -1,0 až -2,5.

Epidemiologie – prevalence osteoporózy u 20 % žen a 5 % mužů ve věku 50–70 let, nad 70 let u 75 % žen a 20 % mužů (tedy ženy postiženy cca 4 x častěji než muži).

Patofyziologie a rizikové faktory

  • remodelace kostí – během růstů roste nové kost do délky a zároveň dochází k apozici na vnější povrch a adaptaci vláken na vnější stresové stimuly. Největší hustotu má kost v časné dospělosti (tato hustota závisí z 50 – 80 % na genetických faktorech, zbytek jsou faktory prostředí). V dospělosti pak probíhá remodelace kosti, která má dvě hlavní úlohy (opravy mikrotraumat s další adaptací vůči stresu a udržení hladiny kalcia v krvi). Tato remodelace je regulována různými hormony (PTH, vitamín D, estrogeny, androgeny, interleukiny a další), které ve svém důsledku rozhodnou, zda převáží osteoresorpce nebo osteoprodukce. Hlavním cytokinem odpovědným za aktivaci osteoklastů je RANK (receptor activator of nucelar factor-κB ligand), který je secernován osteoblasty a váže se na RANKL (RANK ligand). „Návnada“ na RANK je osteoprotegerin, který je zvyšován estrogeny a vychytává RANK, ovšem bez aktivace osteoklastů. Během časné dospělosti je úroveň osteoprodukce a osteoresorpce vyvážená, ale ve věku nad 30 let začíná pomalu převažovat osteoresorpce (toto je individuálně odlišné) a výrazně se urychlí po menopauze. Pokud jsou u trabekulární kosti zničeny trabekuly, neexistuje dále „šablona“ pro novotvorbu kosti a následná likvidace kosti je velmi výrazná. U kortikální kosti dochází k jejímu difuznímu „prořídnutí“ a ztenčení kortikalis s celkovou biomechanickou degenerací kosti.
  • kalcium – při nedostatku kalcia, ale jiných faktorů potřebných k růstu (kalorie, proteiny a minerály) je může být vrcholová kostní denzita nižší, což zvýší riziko rozvoje osteoporózy v pozdějším věku. Při nižším příjmu kalcia dochází ke zvýšení hladiny PTH se stimulací hydroxylace vitamínu D v ledvinách na 1,25(OH)2D a tak i resorpci kalcia ze střeva i reabsorpci z distálního tubulu. Tento kompenzační mechanismus je ale dlouhodobě nevýhodný a zrychluje ztrátu kostní hmoty. Denní příjem < 0,4 g/den je pro skelet nepříznivý, optimální je 1 – 1,2 g/den.
  • vitamín D – deficit vitamínu D je přítomen zejména u starších osob, lidí ze severských oblastí a osob s malnutricí a vede ke sekundárnímu hyperparathyreoidismu se všemi důsledky. Deficit je variabilní během roku (nejvíce v zimě). Optimální příjmem je 800 – 1000 IU/den. Ukazuje se jako pravděpodobné, že deficit vitamínu D je rizikových faktorem vzniku tumorů (kolorekta, prostaty, prsu), autoimunitních poruch i diabetu.
  • estrogeny – deficit estrogenů (zejména v období menopauzy) zvýrazňuje nerovnováhu ve prospěch osteoresorpce (zvýšení produkce RANKL a snížení osteoprotegerinu). Buňky kostní dřeně (makrofágy, prekurzory osteoklastů, mastocyty) i kostí (osteoblasty, -cyty i -klasty) obsahují estrogenové receptory. Závažnost ztráty kostní hmoty po menopauze je individuální a nejde předpovědět. Remodelace je vázaná zejména na kostní povrch, tedy i trámce trabekulární kosti a díky tomu je tento povrch u trabekulární kosti vyšší, je častěji právě tato kost u postmenopauzální osteoporózy postižena (časté fraktury obratlů). Z toho vyplývá, že výrazně rizikovější je:
  • ženské pohlaví – 1,5x vyšší riziko zlomeniny proximálního femuru a 2x vyšší riziko zlomeniny obratlového těla ve srovnání s muži.
  • fyzická aktivita – čím vyšší aktivita, tím vyšší kostní hmota (nízká u kvadruplegiků, vysoká u atletů), nejvíce je výsledná kostní hmota ovlivněna, pokud k tomuto stimulu (pozitivními i negativnímu) dojde během růstu, méně již během dospělosti.
  • chronické choroby – riziko osteoporózy zvyšují četné choroby (viz tabulka).
  • BMI < 20 je spojeno s dvojnásobným rizikem zlomeniny.
  • léky – riziko osteoporózy zvyšuje zejména léčba glukokortikoidy, antikonvulziva (indukce metabolismu vitamínu D), imunosupresiva (cyklosporin, takrolimus), inhibitory aromatázy u karcinomu prsu, SSRI, PPI, pioglitazon.
  • kouření – toxický efekt na osteoblasty a nepřímo modulace metabolismu estrogenů.
Choroby spojené s vyšším rizikem osteoporózy.

Diagnostika – nutné pečlivé posouzení rizikových faktorů (obecně věk, předchozí zlomeniny, rodinná anamnéza zlomeniny pánve, nízká tělesná hmotnost, kuřáctví, alkoholismus, glukokortikoidy, revmatoidní artritida).

Kdy stanovit BMD…

  • anamnéza atraumatické či nízkotraumatické zlomeniny (s výjimkou fraktur lebky, hlezna, drobných kostí končetin a prstů rukou a nohou)
  • kumulace rizikových faktorů zlomenin
  • anamnéza onemocnění s negativním vlivem na kostní hmotu
  • probíhající nebo plánovaná léčba glukokortikoidy
  • pokles tělesné výšky o ≥ 2 cm (srovnání s předchozím pravidelným měřením) nebo o ≥ 6 cm (srovnání s maximální dosaženou výškou v mládí)

…tedy logicky u jedinců, kteří mají nízkotraumatickou zlomeninu v anamnéze, mají rizikové faktory osteoporózy, užívají kortikoidy nebo jim klesá tělesná výška.

2. DXA – zlatým standardem stanovení kostní denzity (BMD). Dva rentgenové paprsky určité energie prochází tkání, měří se jejich energie po průchodu, algoritmem se stanoví BMD. Jelikož paprsky prochází předozadně přístroj neumí odhadnout, zda k oslabení dochází díky měkkým tkáním nebo kosti, díky tomu i přes korekci mají štíhlí lidé falešně nižší BMD, naopak osteofyty BMD falešně zvyšují. Výsledek se stanoví v T-skóre (směrodatná odchylka oproti zdravé populaci pro dané pohlaví). Větší výpovědní hodnotu může mít Z-skóre, které se stanovuje (také v SD) s ohledem nejen na pohlaví, ale i na věk a rasu (např. 60 letá žena může mít Z-skóre -1, ale T-skóre už – 2,5). Screeningově lze použít i ultrazvuk, výzkumně CT a MRI..

3. Základní laboratorní testy – základní laboratorní soubor zahrnuje stanovení sérových koncentrací vápníku, fosforu, celkové alkalické fosfatázy (ALP), event. gamagluatmyltrasferázy (GMT) (elevace ALP při normální hodnotě GMT naznačuje elevaci kostního izoenzymu ALP, tedy vyšší úroveň kostní remodelace), kreatininu (s výpočtem glomerulární filtrace), krevního obrazu a sedimentace erytrocytů. Normální nálezy v uvedených vyšetřeních podporují nepřítomnost jiné metabolické osteopatie. Laboratorní vyšetření je podle stavu pacienta a výsledků klinického vyšetření možné doplnit o stanovení albuminu a elektroforézy sérových bílkovin, TSH, sérového parathormonu, 25–hydroxykalciferolu (25OHD), protilátek proti tkáňové transglutamináze a kalciurie, příp. dalších parametrů.

4. Biochemické markery kostního metabolismu – většinou substance provázející kostní resorpci nebo produkci. Hlavní úlohou je monitorace odpovědi na léčbu (odebrat před zahájením léčby a po 3 – 6 měsících:

  • markery osteoprodukce – P1NP (N-terminální propeptid prokolagenu I), osteokalcin, kostní izoenzym ALP
  • markery osteoresorpce – CTX (C telopeptidu), deoxypyridinolin

Terapie

1. Redukce rizikových faktorů – před zahájením léčby je vhodné stanovit riziko vzniku fraktury (např. FRAX kalkulátor, dostupný na https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=9) s následným snížením rizikových faktorů (redukce medikace ovlivňující BMD, při substituci hormony štítné žlázy kontrola TSH, omezení kouření i pití alkoholu, zahájení fyzické aktivity). Dále je nutné upravit režim i okolí k zamezení pádu (schody, koberce, omezení hypnotik apod.).

2. Dietní doporučení

Kalcium – optimální denní dávka je 1 – 1,2 g/den. Jednotlivá dávka by neměla být podávána větší než 600 mg protože poté již klesá opravdu resorbovaná frakce.

  • CAVE Při anamnéze nefro- nebo urolitiázy by před zahájením substituce měla být stanovena kalciurie.
  • CAVE Vysoké dávky kalcia byly spojeny s vyšším rizikem srdečních chorob.

Vitamín D – cílem je hladina 25(OH)D > 30 ng/ml. U pacientů s velmi nízkou hladinou je možné jednorázové podání 50 – 100 kIU (VIGANTOL 667 IU/1 kapka, 20000 IU/ml = 30 kapek), následováno pravidelnou suplementací. Ta by měla být dle pravidelnosti expozice slunečním paprskům od 800 IU denně u člověka bývajícího často venku, po 2000 IU a vyšší u jedince bez expozice. Vždy je vhodná suplementace vápníkem, zejména při současné léčbě denosumabem a bisfosfonáty. Ke karboxylaci osteokalcinu je nutný vitamín K (dlouhodobá terapie warfarinem byla spojena s redukcí BMD). Dále je nutná dostatečná energetická i proteinová suplementace.

3. Fyzické cvičení – u mladých jedinců je důležité k dosažení maximální geneticky dané BMD, u postmenopauzálních žen zpomaluje ztrátu kostní hmoty, ale již nevede k jejímu nárůstu. Vhodná je jakákoliv aktivita, plavání a vodní aktivity mají menší efekt (voda nadnáší…).

4. Farmakoterapie

Estrogeny – snižují kostí obrat, snižují produkci RANKL a zvyšují osteoprotegerin. Jednoznačně snižují riziko zlomeniny, ale o 40 % zvyšují riziko CMP, o 100 % hluboké žilní trombózy a o 26 % riziko karcinomu prsu, nejsou proto k léčbě osteoporózy schváleny.

SERM

Receptory Erα a Erβ se nachází na osteoblastech i osteoklastech.

  • raloxifen – váže se na estrogenový receptor. Indikován u posmenopauzálních žen s T < -2,5 jako lék druhé volby při nesnášenlivosti bisfosfonátů. Vzhledem ke snížení rizika karcinomu prsu je indikován spíše u mladších pacientů, naopak zvyšuje riziko hluboké žilní trombózy i iktu a obecně není doporučen u žen > 70 let věku s anamnézou trombembolie.
  • bisfosfonáty – syntetická analoga endogenních pyrofosfátů. Vazba P-C-P zajišťuje, že na rozdíl od pyrofosfátů nepodléhá štěpení a není metabolizován. Ve skeletu se retinuje cca 50 – 60 %, (inkorporuje se do něj a inhibuje zde i mevalonátovou cestu, což vede k dezintegraci cytoskeletu osteoklastů s jejich apoptózou), zbytek je vyloučen ledvinami, nejsou proto vhodné při významném GF < 0,5 ml/s. Aplikace per os je spojena s rizikem iritace horního GIT (korozivní ezofagitida, vředová choroba, CAVE u NSAID).
    • alendronát – 70 mg p.o. 1x týdně
    • risendronát – 35 mg p.o. 1x týdně
    • ibandronát – 150 mg p.o. 1x měsíčně, 3 mg i.v. 1x za 3 měsíce
    • zolendronát – 5 mg i.v. 1x ročně

Nežádoucí účinky – osteonekróza čelisti většinou vzniká po zubních operacích, při kterých je obnažena kost, většinou u onkologicky nemocných pacientů, u kterých jsou užívány vysoké dávky bisfosfonátů. Dále atypická fraktura femuru vzniká obvykle v místě diafýzy a její příčinou je pravděpodobně bisfosfonáty indukovaná suprese intrakortikální remodelace, která za normálních okolností vede k reparaci mikrotraumat. Je nutné přerušení antiresorpční léčby, naopak pomoci může teriparatid.

  • denosumab – monoklonální protilátka proti RANKL, která inhibuje zrání osteoklastů z prekurzorů a jejich adhezi na povrch kosti. I zde byly pozorovány atypické fraktury femuru. Efekt denosumabu je vysoce reverzibilní s pokračováním osteoresorpce po přerušení léčby.
  • teriparatid – chronická expozice PTH vede k osteoresorpci, naopak při jeho krátkodobé intermitentní aplikaci dochází k osteoanabolickému efektu (zvýšený „nábor“ osteoblastů a inhibice jejich apoptózy). Teriparatid je polypeptid 1-34hPTH, tedy fragment odpovědný za biologickou funkci PTH. Obrazem efektu je výrazné zvýšení P1NP po zahájení léčby. Je doporučeno jej podávat maximálně 2 roku, tuto léčbu již neopakovat a navázat antiresorpční terapií.
  • stroncium ranelát – je místo kalcia ukládán do hydroxyapatitu a má středně významný antiresorpční účinek.

CAVE Stroncium ranelát je kontraindikován u pacientů s anamnézou trombembolie, ICHS, periferních a mozkových tepen a neléčené hypertenze.

Monitorace terapie – za signifikantní rozdíl se považuje změna BMD přesahující 4 % u obratlů a 6 % u pánve. Proto by měla být DXA prováděna nejdříve po 2 letech. U markerů kostního metabolismu se za signifikantní považuje změna 30 – 40 %.

Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza

Ztráta kosti je nejvýznamnější ihned po zahájení léčby (trabekulární kost je postižena výrazněji než kortikální). Mechanismem nepříznivého efektu na kostní tkáň je inhibice osteoblastů, stimulace osteoklastů, inhibice absorpce kalcia a naopak indukce kalciurie a snížení produkce adrenálních androgenu i pohlavních hormonu varlaty a vaječníky.

CAVE U každého pacienta s terapií glukokortikoidy > 3 měsíce by měla být provedena DXA.

U každého pacienta by měla být snaha o topické podávání, redukci rizikových faktorů (viz výše) a dostatečnou suplementaci vitamínem D a kalciem. U pacientů s již vzniklou osteoporózou jsou vhodné bisfosfonáty a teriparatid.