Gastroenterologie » 341b. Autoimunitní hepatitidy

Definice – autoimunitní hepatitidy (AH) jsou chronické choroby jater, při kterých dochází k dlouhodobé ztrátě imunotolerance vůči určitým autoantigenům jater. Autoimunitní zánět vede k pokračujícímu poškození jater se vznikem fibrózy až cirhózy.

Epidemiologie – nejčastěji jsou postiženy ženy mladého až středního věku s hypergamaglobulinémií, vysokým titrem ANA a vysokou predispozicí k systémovému lupus erythematodes. T

Etiologie – jde pravděpodobně o ztrátu imunotolerance se vznikem poškození jater způsobeného imunitními buňkami (zejména cytotoxické T-lymfocyty, plazmatické buňky). Tato predispozice je vrozená (HLA-B1,-B8, -DR3, -DR4 a DRB1), se spolupodílem autoprotilátek (viz níže). Triggerem vlastní choroby může být chemická iritace nebo virové infekce (HAV, HBV, HCV).

Častější je přítomnost ostatních autoimunitních chorob (vysoká predispozice pro systémový lupus erythematosus,, revmatoidní artritidu, autoimunitní tyreoiditidu, vitiligo, celiakii, Sjögrenův syndrom apod.).

Patofyziologie – zdá se, že při AH jsou CD4 lymfocyty senzitizovány jaterními autoantigeny, což vede k poškození hepatocytů. Přestože jsou přítomny typické a diagnostické autoprotilátky (viz níže), není zcela jasná jejich úloha v patofyziologii AH. Zdá se ale, že humorální faktory hrají důležitou úlohu v extrahepatální manifestaci AH (artritida, vaskulitida a glomerulonefritida).

Klinický obraz – klinický obraz je velice podobný virovým hepatitidám (jak akutním, tak chronickým). Může být přítomna únava, malátnost, nechutenství, amenorea, akné a ikterus a v pokročilých stádiích i obrazem jaterní cirhózy. Cca 25 % pacientů je asymptomatických a jsou pouze přítomny abnormální jaterní testy.

U skupiny pacientů (typicky mladší ženy) probíhá AH jinak. Je u nich běžná hypergamaglobulinémie, vysoce pozitivní titr ANA a četné extrahepatální příznaky (dříve označovaná jako lupoidní hepatitida). Běžná je únava, amenorea, nechutenství, artralgie a ikterus, objevit se může ale i erythém, kožní vaskulitida, kolitida, pleuritida, perikarditida, anémie, renální insuficience a sicca syndrom.

Průběh choroby je velmi variabilní. Může být nenápadný a pozvolný, kdy dojde ke vzniku cirhózy až za desetiletí, průběh může být ale i velmi agresivní s rychlou progresí do jaterního selhání. Tito pacienti mají typicky vysokou aktivitu aminotransferáz, výraznou hypegamaglobulinémii a agresivní nález při jaterní biopsii (přemosťující nekrózy, multilobulární kolaps, jaterní cirhóza).

Diagnostika – obecný laboratorní nález je podobný jako při chronické hepatitidě. Aminotransferázy (ALT, AST) jsou téměř vždy zvýšené, bilirubin bývá zvýšen u těžkých forem (51 – 171 μmol/l). Dále je běžná hypergamaglobulinémie a často je pozitivní revmatoidní faktor. Protilátky pro proti hladkému svalu (aktin, vimentin, skeletin) jsou méně specifické a mohou být nespecificky pozitivní i při chronických virových hepatitidách.

Klasifikace

• Autoimunitní hepatitida I. typu – typicky u mladších žen s HLA-DR3 a -DR4 (zejména B8-DRB1*03). Je spojena s nápadnou hypergamaglobulinémií, lupoidní znaky, pozitivitou ANA a někdy protilátkami proti aktinu a pANCA.
  • podtypem je AH s pozitivitou anti-SLA (protilátky proti solubilnímu jaternímu a pankreatickému antigenu, kterým je uracil-guaninadenin supresorový protein RNA). Častěji jsou také postiženy ženy, choroba může mít závažnější průběh. Dříve byla označována jako AH III.typu.
• Autoimunitní hepatitida II. typu – častěji u dětí a v populaci okolo Středozemního moře s HLA-DRB1 a -DQB1 haplotypy. Není pozitivita ANA, ale anti-LKM. Tyto jsou často heterogenní:
  • anti-LKM1 (proti cytochromu P-450 2D6) u autoimunitní hepatitidy a chronické hepatitidy C.
  • anti-LKM2 u léky indukovaných hepatitid.
  • anti-LKM 3 (proti uridin-difosfát-glukoronosyltransferáze) u chronické hepatitidy D.
  • dále může být pozitivita anti-liver cytosol 1 (proti cyklodeamináze formiminotransferázy v jaterním cytozolu)

Jaterní biopsie – je přítomna expanze portálního traktu s rozšířením plátů periportálních hepatocytů do parenchymu (piecemeal necrosis), které jsou infiltrovány lymfocyty a plazmatickými buňkami. Nekrotické a zánětlivé změny vytváří dojem lobulárního parenchymu s přítomností hepatocelulární regenerace (rosette formation), dále zesílené pláty hepatocytů a regenerační pseudolobuly. Častá je septální fibróza, přemosťující nekrózy s progresí do cirhózy. Histologický obraz se může i překrývat s primární biliární cirhózou.

Terapie

• glukokortikoidy, azathioprin – základem terapie je imunosuprese. Typicky prednison 60 mg/den se snížením na udržovací dávku 20 mg/den během prvního měsíc léčby. Alternativně prednison 30 mg/den + azathioprin 50 mg/den se snížením na udržovací dávku během prvního měsíce léčby (prednison 10 mg/den + azathioprin 50 mg/den). Azathioprin samotný má pouze nedostatečný účinek a neměl by být podáván samotný. Terapie by měla trvat 12 – 18 měsíců, nicméně po jejím vysazení je pravděpodobnost relapsu > 50 %. Častá je nutnost pokračování v terapii malými dávkami prednisonu, samotným azathioprinem (pouze v zabránění recidivy) nebo kombinace obojího. Hlavním rizikem užívání azathioprinu je útlum kostní dřeně.
• transplantace jater při selhání terapie nebo progresi do jaterní cirhózy. Před zařazením do transplantačního programu by měla proběhnout vakcinace proti HAV a HBV, v případě přítomnosti cirhózy je nutný pravidelný screenning hepatocelulárního karcinomu (sono jater á 6 měsíců). Riziko recidivy AH v jaterním transplantátu je 35 – 40 %!

Prognóza – mortalita neléčené AH může být dokonce 40 % za 6 měsíců, ale obvykle je relativně benigní. Dle registrů je v případě neléčené choroby 67 %, pokud se léčí, tak dokonce 80 – 98 %.