Gastroenterologie » 340. Toxické a polékové hepatopatie

Mezi pacienty s akutním jaterním selháním je jaterní selhání způsobené léky (DILI, drug-induced liver injury) nejčastějí příčinou. Léky mohou poškozovat buňku tvorbou volných radikálů, vznikem metabolických meziproduktům, způsobující peroxidacilipidů) nebo kovalentní vazbou na intracelulární proteiny, aktivací apoptotických drah, interferencí s proteiny zajišťujícími exkreci žlučových kyselin, blokáda biochemických cest apod.

Většina látek, které nejsou rozpustné ve vodě, podstupují řadu metabolických transformací, které v důsledku vedou k transformaci v rozpustný produkt, který je vylučován játry a ledvinami. Kroky:

• Fáze I – oxidace, redukce nebo hydrolýza mikrosomálním cytochromem P450.
• Fáze II – metylace, sulfatace, glukuronidace nebo inaktivace glutathionem.
• Fáze III – vazba na transportéry (ABC, SLC).

Nejčastěji je hepatotoxicita způsobena fází I a tvorbou hepatotoxických metabolitů. Přispět může i nedostatek glutathionu (snížená inaktivace hepatotoxických nox pomocí glutathion-S-transferázy).

Obecně lze rozeznat dva základní typy chemické hepatotoxicity:

1. Přímá – nastává u každého pacienta exponovaného látce a je závislá na dávce. Doba latence od expozice po poškození jater je většinou krátká, klinický projev intoxikace vzniká za 24 – 48 hodin. Látky jsou toxické přímo, nebo jsou metabolizovány na toxický metabolit. Patří sem např. CCl₄, trichloretylén působí centrilobulární zonální nekrózy, žlutý fosfor působí periportální poškození, produkt muchomůrky zelené amatoxin (toxická dávka je 10 mg – obsah v jedné plodnici houby), tetracykliny podávané v dávkách > 1,5 g denně vedou k mikrovesikulární steatóze jater.

2. Idiosynkratická – příčina není jasná, pravděpodobná je úloha adaptivní imunity při reakci na antigenně působící látky vznikající v I. fázi jaterní metabolizace. Nastává vzácně s četností 1 : 1000 – 100000 a nelze předpovědět, podobně i doba mezi podáním léku a vznikem jaterního poškození je různě dlouhá (5 – 90 dnů). Vznik DILI ani absolutně nezávisí na velikosti dávky, ale lze obecně říct, že i idiosynkraticky vzniká častěji při užití vyšších dávek, podobně není častější u pacientů s chronickou hepatopatií. Zjištění souvislosti mezi jaterním poškozením a podáním léku je proto poměrně obtížné a i zde je zásadní podrobně odebraná anamnéza (zejména farmakologická) s analýzou zahájení podávání jednotlivých léků. Situace dále zhoršuje velmi časté přechodné zvýšení aminotransferáz, které po nějaké době samo odezní (časté např. u isoniazidu, valproátu a statinů). Vzácně může být přítomna i extrahepatální manifestace hypersenzitivity (např. rash, artralgie, horečka leukocytóza, eozinofilie), která je ale častá např. u fenytoinu, a biseptolu.

Klinicky je vhodné rozeznat mezi hepatocelulárním a cholestatickým poškozením pomocí R hodnoty (poměr ALT a ALP). Hodnoty > 5 jsou spojené s hepatocelulárním a < 2 s cholestatickým poškozením, 2 – 5 je smíšené poškození.

Určitým vodítkem může být pravidlo označené jako Hy´s Law (podle dr. Hymana Zimmermanna, průkopníka na poli lékové hepatotoxicity), které říká, že na každých deset polékových ikterů ve fázi III klinických studií připadne jeden pacient s polékovým jaterním selháním. Problémem je, že ve fázi III klinických studií bývají řadově tisíce pacientů a tedy i přes potenciální hepatotoxicitu tato nemusí být zachycena (pro „malý“ počet probandů).

Paracetamol

Etiologie – působí přímým účinkem. Intoxikace je nejčastěji způsobena suicidálním úmyslem nebo náhodným požitím u dětí. V USA a Velké Británii je nejčastější příčinou transplantace jater ve skupině polékových akutních jaterních selhání.

Toxicita – dávka 10 – 15 gramů způsobí poškození jater, dávka > 25 gramů je smrtelná. Sérová koncentrace za 4 hodiny po požití > 300 mg/l predikuje závažné jaterní poškození, zatímco < 150 mg/l je jaterní poškození je nepravděpodobné.

Na základě doporučení FDA (Food and Drug Advertisment) byla maximální denní dávka zredukována ze 4 gramů na 3 gramy.

Patogeneze – paracetamol je metabolizován

• dominantně fází II na netoxický sulfát nebo glukuronid.
• minoritně fází I pomocí cytochromu P450 CYP2E1 na hepatotoxický N-acetyl-parabenzochinonimin (NAPQI). Hepatotoxický NAPQI je detoxikován pomocí glutationu na neškodnou merkapturovou kyselina, která se vylučuje ledvinami. Při nadbytku NAPQI nebo nedostatku glutationu se vznikající paracetamolové metabolity (mohou být měřeny kapalinovou chromatografií) váží na nukleofilní makromolekuly hepatocytů a působí centrilobulární nekrózu (mechanismus je neznámý).

Hepatotoxicitu …zvyšuje:

• alkohol – zvyšuje aktivitu cytochromu P450 a snižuje aktivitu glutationu (nepříznivé u chronických alkoholiků). Toxická dávka může být již 2 g.
• hladovění – snižuje aktivitu glutationu.
• fenobarbital, isoniazid – stimuluje cytochrom P450.
• přidružená HCV infekce.

…snižuje – cimetidin – inhibuje aktivitu P450

Klinický obraz – za 4 – 12 hodin po požití se objevuje nauzea, zvracení, průjem a bolesti břicha s možností vzniku šoku. Poté dochází ke zmírňování těchto příznaků a za 24 – 48 hodin se objevují příznaky poškození jater s maximem poškození jaterních funkcí za 4 – 6 dnů po požití. Dále se mohou objevit příznaky selhání ledvin a poškození srdce.

Diagnostika

• ALT, AST – výrazně vyšší než u akutních hepatitid.
• sérová koncentrace paracetamolu, NAPQI.

Terapie – mezi obecné postupy patří žaludeční laváž, poté podání carbo adsorbens nebo cholestyraminu a podpůrná léčba. Specifické postupy:

• N-acetylcystein – jde o rezervoár sulfohydrylových skupin, které jednak váží toxické metabolity, jednak stimulují syntézu glutationu. Terapie by měla být zahájena do 8 hodin od požití, ale může být efektivní i do 36 hodin. Pozdější podání má nejistý význam. Při podání se ředí na 5 % roztok. Úvodní dávka je 140 mg/kg (u 70 kg muže, tedy téměř 33 300 mg ampulí!), poté 70 mg/kg á 4 hodiny. Léčba by měla být zastavena při poklesu hladiny paracetamolu pod rizikovou hodnotu.
• transplantace jater – při akutním jaterním selhání, často jako poslední možnost. Stran přežití bez transplantace jater může napovědět arteriální hladina laktátu (odebraná brzy po prvních příznacích jaterního selhání). Hladina > 3,5 mmol/l znamená sníženou pravděpodobnost přežití bez jaterní transplantace.

Izoniazid

Hepatotoxický je metabolit izoniazidu acetylhydrazin, který působí jak přímým, tak idiosynkratickým způsobem. U cca 10 % pacientů se po několika týdnech od zahájení terapie izoniazidem zvyšuje hladina transamináz, která se spontánně upravuje i přes pokračování v léčbě.

U malého množství pacientů (rizikový je věk > 50 let, alkoholismus, chronická hepatitida B a současné užívání rifampicinu a pyrazinamidu) se objevují klinické i histologické příznaky podobné virové hepatitidě (polovina případů vzniká do 2 měsíců od zahájení léčby).

Valproát sodný

Antiepileptikum, které působí jak přímým, tak idiosynkratickým způsobem. Hepatotoxický je jeho metabolit kyselina 4-pentenová. 45 % pacientů vykazuje asymptomatickou elevaci aminotransferáz.- velice vzácně vzniká jaterní selhání, histologicky mikrovezikulární steatóza jater s přemosťujícími nekrózami s maximum postižení v centrilobulární zóně. Hepatotoxicitu může zmírňovat podání karnitinu, k jehož nedostatku léčba valproátem vede.

Nitrofurantoin

Hepatotoxicita je idiosynkratickým způsobem s možností závažné akutní hepatitidy, častěji z chronické hepatitidy podobné autoimunitní hepatitidě, z mimoplicních příznaků se může objevit intersticiální plicní fibróza (projevuje se kašlem a dušností). Podobné příznaky mohou vznikat po použití minocyklinu, hydralazinu a alfa-methyldopy.

Metyldopa

• u 5 % pacientů vznikají minimální změny v jaterních testech trvající po dobu užívání.
• u < 1 % pacientů se objevuje akutní poškození jater, které je podobné virové hepatitidě.
• cholestáza vznikající za 1 – 20 týdnů po začátku užívání metyldopy (v 50 % do 4 týdnů).

Jako prodromy se cca několik dnů před rozvojem ikteru objevují horečka, slabost, nechutenství, vzácně enantém, artralgie a eozinofilie. 15 % pacientů s metyldopou indukovanou hepatotoxicitou má klinické, biochemické a histologické známky těžké chronické hepatopatie. Cca < 5 % pacientů má hemolytickou anémii a pozitivní Coombsův test. Vysazením léku většinou dochází k vymizení příznaků.

Fenytoin

Antikonvulzivum působící idiosynkratickým efektem. U velké části pacientů přítomna asymptomatická elevace ALT, AST, ALP, kterou histologicky provází zduření hepatocytů bez přítomnosti nekróz, vzácně vzniká těžké jaterní selhání podobného virové hepatitidě.

V játrech je fenytoin konvertován cytochromem P450 na metabolity včetně vysoce reaktivních arenových oxidů, které jsou normálně dále metabolizovány epoxidhydrolázou. Při jejím defektu se tyto látky váží na hepatocyty a působí jaterní poškození.

K manifestaci dochází většinou do 2 měsíců od začátku terapie. U řady pacientů je hepatopatie spojena s vysokou horečkou, lymfadenopatií, Steven – Johnsonovým syndromem (exfoliativní dermatitida), leukocytózou a eozinofilií, což potvrzuje hypersenzizivní mechanismus vzniku. Mimo eozinofilii může obraz odpovídat obrazu virové hepatitidy. Ve vzácných případech vzniká intrahepatická cholestáza.

Amiodaron

Antiarytmikum, které působí jak přímým, tak idiosynkratickým způsobem. U 15 – 50 % pacientů dochází k neprogredujícímu zvýšení ALT a AST, u < 5% je přítomna klinicky významná hepatopatie s hepatomegalií (strukturálně přítomna fosfolipidóza). Vzácně imituje alkoholové poškození jater (steatóza až steatohepatitida s neutrofilní infiltrací a akumulací Malloryho hyalinu). Odlišení je možné elektroopticky přítomností lysozomů napěchovaných fosfolipidy, vzácně byla pozorována i přítomnost jaterních granulomů.

CAVE vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu, může přetrvávat jaterní poškození i několik měsíců po vysazení léku.

Amiodaron se metabolizuje na hlavní metabolit – desetylamiodaron, který se hromadí v lysozomech a mitochondriích hepatocytů a v epitelu žlučových cest.

Perorální antikoncepce

U malého množství pacientů působí antikoncepce (estrogeny + gestageny) po několika týdnech až měsících intrahepatální cholestázu s ikterem a pruritem. Za jaterní poškození jsou primárně odpovědny estrogeny, ale zdá se, že gestageny působí synergicky. Mimo abnormální jaterní testy jsou ostatní biochemické testy normální a není ani přítomna extrahepatální manifestace. Jaterní biopsie potvrzuje cholestázu se žlučovými zátkami. Na rozdíl od chlorpromazinem indukované hepatopatie chybí portální zánět. Poškození je reverzibilní po vysazení antikoncepce, Antikoncepce je kontraindikovaná u pacientek s anamnézou ikteru v těhotenství.

Při léčbě estrogeny se vzácně mohou vyskytnout benigní jaterní tumory (adenomy), okluze jaterních žil, periferní dilatace sinusoid a fokální nodulární hyperplazie.

17-α alkylované anabolické steroidy

U většiny jedinců působí mírné zhoršení jaterních funkcí. Anabolika interferují s exkreční funkcí jater s následnou cholestázou, pruritus nebývá častý. Ikterus vzniká u malého množství pacientů a může být jediným příznakem (může být přítomna i nauzea, zvracení, nechutenství, malátnost). ALT, AST a ALP mohou být mírně zvýšeny. Jaterní biopsie prokazuje cholestázu bez zánětu nebo nekrózy. U menšiny pacientů byla zjištěna i peliosis hepatis (u několika i se smrtelnými následky). Hlášena byla i asociace s hepatálním adenomem nebo karcinomem.

Trimetoprim – sulfametoxazol

Antibiotikum používané k léčbě uroinfektů a jako profylaxe pneumonie Pneumocystis jiroveci u imunosuprimovaných pacientů (HIV, po transplantaci). Působí idiosynkratickým způsobem. Za toxicitu je zodpovědná sulfometoxazolová komponenta. Frekvence hepatopatie je nepředvídatelná, ale pokud se objeví, projevuje se vždy stejným způsobem. Po několikatýdenním období latence od nasazení léku vzniká eozinofilie, exantém a ostatní známky hypersenzitivity. Dominují nekrotické změny, občas se může objevit cholestáza bez nekrózy, vzácně cholangoitida. Postižení je většinou omezené pouze na játra. Riziko je vyšší u HIV pozitivních pacientů.

Statiny

Statiny (inhibitory HMG CoA reduktázy) působí idiosynkratickým účinkem, projevující se smíšeným hepatocelulárním postižením s cholestázou. U 1-2% pacientů užívajících lovastatin, simvastatin, fluvastatin nebo nejnovější statiny působí reverzibilní elevaci (>3 násobek) ALT a AST během prvních týdnů terapie. U několika pacientů byla popsána reakce podobná akutní hepatitidě s centrilobulárnínekrózou a cholestázou. Riziko nezvyšuje ani přítomná hepatopatie, tedy jsou statiny bezpečné u pacientů s chronickou hepatopatií.

Amoxicilin – klavulanát

Antibiotikum, které vzhledem ke svému rozšíření působí poměrně často velmi specifické smíšené nebo primárně cholestatické jaterní postižení, které vzniká po poměrně dlouhé době, často dlouho poté, co byl lék již vysazen (i zde je zásadní dobře odebraná farmakologická anamnéza). Hlavním původcem je pravděpodobně amoxicilin, který je pravděpodobně potencován i klavulanátem. Projevuje se nechutenstvím, nauzeou, únavou a ikterem s pruritem.

Totální parenterální výživa

Je často komplikována steatózou nebo steatohepatitidou, cholestázou a cholelithiázou:

• steatóza nebo steatohepatitida vzniká z nadbytku kalorií ze sacharidů a je častá u dospělých, kdy je prvním opatřením redukovat množství sacharidů a přidat energii z lipidů.
• cholestáza a cholelitiáza vzniká nedostatečnou stimulací evakuace žlučníku při nedostatečném perorálním příjmu. Je častá u dětí, zejména u nedonošených novorozenců a může progredovat do chronické hepatopatie nebo jaterního selhání. Ke zlepšení může vést zahájení perorálního příjmu. Neosvědčily se přípravky s cholecystokininem, kyselinou ursodeoxycholovou, S-adenosylmethioninem a taurinem.

Preparáty alternativní medicíny

Působí idiosynkratickým efektem se vznikem steatózy. Přípravky po kterých byla pozorována hepatopatie jsou Jin Bu Huan, Xiao-chai-hu-tang, ožanka, chaparral, senna, jmelí, hořec, kostival lékařský (obsahující alkaloidy pyrolizidinu), Ma huang, včelí pyl, kořen kozlíku lékařského, máta polej, kava, vlaštovičník, impila (Callilepsis laureaola), LipoKinetix, Hyroxycut, bylinné doplňky stravy a bylinné čaje.

Jin Bu Huan – přípravek čínské medicíny. Působí fokální nekrózu a apoptózu hepatocytů se smíšenou infiltrací portálního traktu mononukleáry, koagulační nekrózy, eozinofilii a mikrovesikulární steatózu.

Megadávky vitamínu A a alkaloidy pyrolizidinu (často jsou jimi kontaminované preparáty čínské medicíny) mohou způsobit obstrukci sinusoidů a jaterních venul.

Vysokoúčinná antiretrovirová terapie (HAART)

DILI spojené s HAART bylo v počátcích antiretrovirové terapie poměrně časté, nyní jeho četnost klesá, nejvíce se objevuje při terapii zidovudinem a didanosinem. HIV a HCV infekce se vzájemně potencují ve své škodlivosti (tato kombinace akceleruje jak vznik cirhózy a hepatitidy B i C navzájem interferují (zejména při poklesu CD4+ lymfocytů HIV infekce akceleruje vznik cirhózy a HAART mohou zvýšit hladinu aminotransferáz a množství HCV RNA u pacientů s HCV).

Imunoterapie v onkologii

Pembrolizumab, ipilimumab a nivolumab v terapii maligního melanomu mohou působit aktivní hepatitidu spojenou s tvorbou ANA a příznivě reagující na glukokortikoidy.