Epidemiologie, etiologie a patogeneze – prevalence je 1:4000, z toho perniciózní anémie 1:6000. Mezi hlavní příčiny patří:

  • 1. Nedostatečný přívod vitamínu B12 nebo kyseliny listové v dietě. DDD vitamínu B12 je 3 μg, nachází se zejména v živočišných potravinách (játra, ledviny, maso teplokrevných živočichů, rybí maso), žloutek a mléčné výrobky. Rostlinná strava obsahuje stopové množství vitamínu B12 pouze, pokud byla zpracována mikrobiální fermentací (kyselé zelí, pivo). DDD kyseliny listové je 400 μg, v těhotenství 600 μg jako prevence vrozených vývojových vad (zejména rozštěpů neurální trubice). Hlavním zdrojem jsou játra, kvasnice, listová zelenina, ale i celozrnné obiloviny, maso, mléko, vejce a luštěniny.
  • 2. Porucha resorpce – perniciózní anémie vzniká nedostatkem vnitřního faktoru, nejčastěji autoimunitně díky přítomnosti protilátek proti parietálním buňkám žaludku. Dochází k chronické gastritidě, achlorhydrii a nedostatečné produkci vnitřního faktoru, díky čemuž nemůže být vitamín B12 vstřebán v distálním ileu (lze pouze ve formě komplexu B12-IF). Ze stejných důvodů vzniká megaloblastická anémie i po resekci žaludku a poškození distálního ilea (zejména Crohnovou chorobou. Podobně céliakie, postihuje nejčastěji duodenum a proximální jejunum, kde probíhá resorpce kyseliny listové.
  • 3. Nedostatek transkobalaminu (vrozený, získaný)
  • 4. Zvýšená spotřeba (gravidita, růst, hyperplázie erytropoézy) a/nebo zvýšené ztráty (postižení jater, hemodialýza).
  • 5. Polékově (metotrexát, 6-merkaptopurin/azathioprin) – více zde: http://www.incan-mexico.org/wp_hematologia/wp-content/uploads/druginducemegaloblastic-anemia.pdf

Vitamín B12 i kyselina listová jsou zásadní pro tvorbu thyminové báze DNA, kdy jejích deficit zpomalí buněčný cyklus (prodloužení S fáze) se současným zachováním rychlosti tvorby hemoglobinu, vzniká proto megaloblastová anémie. Dalším problémem je současné zkrácené přežití defektních erytrocytů. Současně dochází i k postižení bílé řady a destiček.

CAVE Megaloblastová přestavba může být součástí i jiných chorob, např, MDS nebo leukémie.

Klinický obraz

  1. Hematologické příznaky – jsou přítomny obecné známky anémie (bledost kůže a sliznic, únava, pokles tělesné výkonnosti, zadýchávání se při námaze, tachykardie), které vzhledem k dlouhodobému průběhu bývají většinou dobře tolerovány.
  2. Neurologické příznaky – vitamín B12 navíc funguje jako kofaktor přeměny L-methylmalonylu-Co-A na sukcinyl-Co-A. Hromadící se L-methylmalonyl-Co-A působí toxicky na myelin nervů se vznikem neurologických příznaků (parestezie, svalová slabost, kognitivní poruchy apod).
  3. Epitel – obecně jsou poškozeny všechny tkáně s rapidním obratem, tedy i epitel (přítomna glositida, postižena sliznice úst, GIT, respiračního traktu, močových cest apod.)-
  4. Těhotenství – nedostatek folátu v době početí a v prvním trimestru vede ke zvýšenému riziku rozštěpu neurální trubice plodu. Naopak, některé studie prokázaly, že profylaktické podávání kyseliny listové v těhotenství snižuje riziko vzniku akutní lymfoblastické leukémie dítěte.
  5. Fertilita – při těžkém deficitu obou vitamínů je přítomna snížená plodnost.

Diagnostika – anémie vzniká postupně a je proto poměrně dlouho tolerována. Je přítomna poměrně výrazná makrocytóza a hyperchromie (MCV > 100 fl, MCH > 40 pg), je snížen počet retikulocytů. Dále leukopenie s posunem doleva a hypersegmentací jader a trombocytopenie. V biochemických nálezech je typický nedostatek vitamínu B12 a kyseliny listové.

Obr. 1 A. Periferní krevní obraz u megaloblastové anémie. B. Kostní dřeň u těžké megaloblastové anémie.

U perniciózní anémie lze prokázat protilátky proti parietálním buňklám nebo žaludeční sliznici. Gastroskopicky lze pak najít atrofickou gastritidu s achlorhydrií.

Dnes již téměř nepoužívaný je Schillingův test: perorálně je podán 58Co-kobalamin s následným 24 hodinovým sběrem moči (test je závislý na normální funkci ledvin i močového měchýře). Jednu hodinu po jeho podání se intramuskulárně aplikuje 1 mg kobalaminu, aby došlo k nasycení kobalaminových receptorů v játrech. Potom již lze předpokládat, že močová exkrece kobalaminu odpovídá míře jeho absorpce ve střevě. Abnormální výsledek testu (˂ 10 % značeného kobalaminu za 24 hodin) lze prokázat u perniciózní anémie, chronické pankreatitidy, syndromu slepé kličky a chorob ilea. Ke zjištění konkrétní příčiny test by se měl opakovat spolu s léčebnou modalitou (např. podáním pankreatických enzymů, 5 denní léčbě tetracykliny apod.). 

Terapie

Léčba spočívá v substituční léčbě vitamínu B12 (zpočátku 300 μg denně, po úpravě anémie 1 x měsíčně). Správnost terapie lze ověřit stanovením počtu retikulocytů po 5 – 7 dnech, kdy je normální vznik tzv. retikulární krize (retikulocyty stoupají na 10 – 30 %), kdy je vysoce nastartována erytropoéza.

CAVE Tato stimulace erytropoézy sebou nese i zvýšenou potřebu ostatních látek potřebných k hematopoéze, zejména železa.

CAVE Atrofická gastritida je prekanceróza (až u 10 % pacientů vzniká karcinom žaludku) s nutnosti doživotní gastroenterologické dispenzarizace.

Při nedostatku kyseliny listové je indikována substituce v dávce 10 – 20 mg denně. Je vhodné ji podávat u chronicky dialyzovaných pacientů a také u těhotných k prevenci defektů neurální trubice u plodů,