Pneumologie » A31. Sarkoidóza a ostatní granulomatózy

Sarkoidóza

Definice (ČPFS 2019) – systémové onemocnění neznámé etiologie, pro které je typická přítomnost granulomatózního zánětu v postižených tkáních. Nejčastěji se projevuje bilaterální hilovou lymfadenopatií a/nebo plicními infiltráty. Z mimoplicních postižení je nejběžnější postižení očí a kůže, lymfatických uzlin, motorického ústrojí a jater, vzácněji sleziny, slinné žlázy, srdce, nervového systému a jiných orgánů. Akutní formou je Löfgrenův syndrom.

Epidemiologie – častěji v chladných pásech (nejčastěji Skandinávie – 3x častěji než v ČR, v USA více černá než bílá rasa), méně v tropech a tam, kde je vysoký výskyt TBC, muži: ženy 1 : 2, ve věku 30 – 50 let (muži mladší), více nekuřáci, v ČR je prevalence 1:1400.

Etiologie – systémové granulomatózní onemocnění neznámé etiologie, pravděpodobně imunitní reakcí na neznámý antigen u geneticky predisponovaných jedinců – uvažuje se o celé řadě infekcí (mykobakterie, borelie, Propionibacterium acnes a další) nebo hypersenzitivní reakci na některé kovy (berylium, nikl, hliník), talek apod. Vzniká oligoklonální buněčná odpověď s akumulací CD4+ Th1 lymfocytů, které aktivují makrofágy, zásadní je i účast Th17 lymfocytů.

Patogeneze – mechanismus není přesně znám. V aktivní fázi tvorby granulomu dominují T lymfocyty a monocyty s makrofágy, v chronické převažují fibroblasty. Dochází ke vzniku granulomů se vznikem mnohojaderných buněk vznikajících z aktivovaných makrofágů s vystupňovanými známkami sekreční činnosti. V centru granulomu dominují CD4+ Th-lymfocyty, na periferii cytotoxické CD8+ Tc-lymfocyty a fibroblasty. Granulomy dále produkují celou řadu substancí. např. 1,25-dihydroxycholekalciferol (hyperkalcémie a hyperkalciurie), ACE, neopterin, solubilní receptor pro IL-2.

Typickým nálezem je zvýšení poměru CD4+/CD8+ v BAL a následně opačně snížení tohoto poměru v periferní krvi. Díky tomu je utlumena pozdní tuberkulinová reakce prokazatelná kožními testy. Ústřední cytokin je TNFα.

Klinický obraz – nemoc je často asymptomatická a je náhodným RTG nálezem. Klinicky manifestní sarkoidóza se projevuje:

• syndromem systémové zánětlivé odpovědi (subfebrilie, horečka, únava, malátnost, hubnutí, alterace celkového stavu)
• respiračními příznaky (dráždivý chronický kašel, dušnost, výjimečně bolest na hrudi)

Akutní sarkoidóza (Löfgrenův syndrom)

= horečka + faryngitida + artralgie (nejčastěji hlezna, postižený kloub je bolestivý, teplý a výrazně oteklý) + perimaleolární otoky + erythema nodosum (bérce, kotníky) + hilová lymfadenopatie + negativní tuberkulinová reakce. Dále sarkoid v jizvě (zčervenání a zduření starých jizev).

K zapamatování: chřipka při které bolí klouby, hlavně hlezna a jsou oteklé a s erytémem.

Chronická sarkoidóza

Chronická sarkoidóza trvá alespoň 2 roky. Lokalizace postižení je následující:

• 1. Plíce (90 % postižených) – dušnost, neproduktivní kašel, bolesti na hrudi s intersticiálním plicním procesem až fibrózou plic. Bývají postiženy i dýchací cesty projevující se dušností, suchostí sliznice, chrapotem a bolestmi na hrudi.
• 2. Játra (50 – 80 % postižených) – hepatomegalie nebývá častá, většinou je jen mírná elevace jaterních enzymů.
• 3. Oči (25 – 50 % postižených) – fotofobie, slzení, bolest, porucha vizu až slepota, uveitis, skleritis, konjunktivitis.
• 4. Klouby, svaly (30 % postižených) – artralgie, artritida, myopatie.
• 5. Kůže (25 % postižených) – erythema nodosum, lupus pernio, podkožní uzly, sarkoid v jizvě.

• 6. Kosti – kostní cysty vyplněné granulomy (nejčastěji střední a distální falangy) projevující se bolestí.
• 7. Nervový systém (5 – 10 % postižených) – paréza facialis, bolesti hlavy, křeče, meningitis, encefalitis
• 8. Srdce (5 % postižených, ale až ve 20 % autopsií) – projevuje se zejména převodními poruchami , komorovými arytmiemi a srdečním selháním. U mladých jedinců s pokročilou AV blokádou je vždy třeba vyloučit sarkoidózu. EKG i echokardiografie mohou být normální, zásadní je MRI srdce, kde je nález LGE v neischemické lokalizaci (chybí subendokardiálně a je nepravidelně rozmístěn, nejvíce v bazálních segmentech levé komory) a v akutní fázi lze prokázat edém myokardu. Dalším důležitým vyšetřením je PET CT (méně PET-MRI) s důležitou dietní přípravou (vyloučení sacharidů a hodně tuků k přesmyknutí fyziologického glukózového mechanismu). K definitivnímu průkazu choroby je potřeba histologická verifikace pomocí EMB, popřípadě u pacientů s extrakardiální manifestací typická klinická manifestace podpořená nálezem na MRI nebo PET. Metodou léčby jsou kortikoidy, při neúčinnosti jako léčba druhé linie azathioprin, mykofenolát mofetil , cyklofosfamin, při neúčinnosti pak antagonisté TNF (infliximab, adalimumab). U pacientů se synkopou, setrvalou komorovou arytmií nebo sekundárně je indikována implantace ICD.

• 9. Lymfatický systém – zvětšení uzlin, splenomegalie.
• 10. Endokrinní systém (velmi vzácně) – hyperkalcémie, hyperkalciurie, diabetes inspidus.
• 11. GIT (velmi vzácně) – dysfagie, bolesti břicha, ikterus.
• 12. Příušní slinné žlázy neboli febris uveoparotidea (vzácné) – teplota + přední uveitida + zduření slinné žlázy + obrna tváře = Heerfordtův syndrom.

• 14. Ledviny – sekundárně postiženy při dlouhodobé hyperkalcémii (nefrokalcinóza, nefrolitiáza, selhání ledvin).

CAVE Ne každá choroba s nálezem epiteloidních granulomů je sarkoidóza!!!

Diagnostika

• stádium 0 – bez patologických změn
• stádium 1 – symetrická hilová lymfadenopatie bez postižení plic
• stádium 2 – zvětšení hilových uzlin s postižením plic. V průběhu choroby nastává zmenšení hilových uzlin s progresí plicního postižení („útěk do plic“) což je patognomonické.
• stádium 3 – pouze plicní postižení bez zvětšených uzlin
• stádium 4 – plicní fibróza

b) RTG rukou – periartikulární osteoporóza, mnohočetné cystoidní projasnění (ostitis multiplex cystoides Jüngling).

c) Ostatní

• bronchoskopie – překrvení, někdy nažloutlé uzlíky, při BAL nález vysokého počtu lymfocytů (CD4+/CD8+ T lymfocyty v BAL typicky zvýšený)
• histologické vyšetření -vhdoné k podpoření diagnózy. Při transbronchiální biopsii, bronchiální punkci nitrohrudních uzlin, VATS, mediastinoskopii, při mimoplicní lokalizaci biopsie z postiženého orgánu. Nález nekaseifikujících epiteloidních granulomů.

• funkční vyšetření plic – v časných stádiích diskrepance mezi RTG nálezem a funkčním vyšetřením, na počátku porucha difuze a krevních plynů při zátěži.
• dále zobrazovací vyšetření dle postiženého orgánu.

Terapie

• Watch and wait – někdy léčbu není nutné zahajovat. V praxi je léčeno cca polovina nemocných. Ke spontánní remisi dochází u 55 – 90 % pacientů stadia I, u 40 – 70 % ve stadiu II a u 10 – 20 % ve stadiu III. Nejvíce remisí je pozorováno během prvních šesti měsíců.
• Léčba I. linie (kortikosteroidy) – signál k zahájení léčby systémovými kortikoidy je symptomatické plicní onemocnění nebo těžká ventilační porucha, hyperkalciurie a orgánové poškození (CNS, srdce, kůže nereagující na topickou terapii…). Lokální kortikoidy jsou indikovány u kožní formy a erythema nodosum, dále při postižení očí a dýchacích cest. Inhalační kortikoidy lze použít pouze při izolovaném postižení plic po tříměsíčním předléčení systémovými kortikoidy. Použít lze prednison iniciálně 20 – 40 mg/den s vyhodnocením léčby po 3 – 6 měsících.
• Léčba II. linie – při nemožnosti udržet remisi dávkou 10 mg prednisonu denně se přidávají další imunosupresiva (metotrexát, hydroxychlorochin, azathioprin, leflunomid, cyklofosfamid, mykofenolát mofetil).
• Léčba III. linie (biologická léčba) – při selhání nebo intoleranci léků II. linie (anti TNFα – infliximab, adalimumab).
• Ostatní léčba – při splnění indikací dlouhodobá domácí oxygenoterapie, při postižení mozku radioterapie, při postižení srdce implantace ICD, dále rehabilitace.
• Transplantace se provádí i u sarkoidózy jater, ledvin a srdce.

Prognóza – prognóza je většinou příznivá. Dominuje postižení plic a nitrohrudních uzlin, mimoplicní postižení bývá zjištěno u 50 % nemocných. Ze skupiny pacientů s klinickou manifestací dochází u > 50 % ke spontánní remisi, 30 – 50 % ke zhojení po aplikaci kortikoterapie, 20 – 30 % případů má chronický průběh

Blíže viz http://www.pneumologie.cz/guidelines/. Aktualizace 2019.

Ostatní granulomatózy

1. Inhalace organického prachu se vznikem hypersenzitivní pneumonitidy

2. Silikóza

Etiologie – chronické fibronodulární onemocnění způsobené protrahovanou (10 – 20 let) inhalací prachu obsahujícího oxid křemičitý (SiO₂). Postižení jsou horníci rudných nebo kamenouhelných dolů, pracovníci v lomech, kameníci, tuneláři, skláři.

Patofyziologie – SiO₂ působí při fagocytóze na alveolární makrofágy a polymorfonukleáry, které uvolňují volné radikály, chemotaktické a růstové faktory což vede k proliferaci fibroblastů, následné plicní postižení je pak reparováno lokální fibrózou.

Klinický obraz – prostá silikóza je často asymptomatická, mohou být přítomny pouze příznaky chronické bronchitidy. V pozdějších stádiích vzniká námahová dušnost, krepitus nad plicními bázemi a paličkovité prsty.

Diagnostika

• pracovní anamnéza
• RTG S+P – nejdříve mnohočetná ložiska, které později splývají (hlavně střední plicní pole) a přecházejí do plicní fibrózy. Patognomonické jsou skořápkovité kalcifikace v lymfatických uzlinách.

• HRCT plic – malé uzly s opacitami mléčného skla a ztluštělými septy s obrazy mnohoúhelníku („crazy paving„). Nálezy na: https://radiopaedia.org/articles/silicosis

• funkční vyšetření plic – postupně vznik restriktivní poruchy
• plicní biopsie – ve sporných případech

Terapie a prognóza – hlavní je zástava expozice včetně zákazu kouření, dechová rehabilitace, symptomatická terapie (expektorancia, bronchodilatancia, ATB při infekci, kyslík), kortikoidy mohou zpomalit progresi. V indikovaných případech transplantace plic. Choroba progreduje i po ukončení expozice, je zvýšené riziko karcinomu plic a TBC.

3. Granulomatózní vaskulitidy

Granulomatóza s polyangitidou (Wegener)

Definice – ČPFS 2016: Granulomatóza s polyangitidou (GPA) je chronické multisystémové onemocnění nejasné etiologie, které je charakterizováno nekrózami, tvorbou granulomů a vaskulitidou horních a dolních dýchacích cest, nekrotizující glomerulonefritidou a systémovou vaskulitidou postihující malé a méně často i střední tepny.

Epidemiologie – incidence GPA je 1:70 tisíc, prevalence 1:35 tisíc, častěji bílá rasa, lehce častěji postiženi muži, nejčastější věk 40 – 60 let.

Etiopatogeneze – etiologie je neznámá. Pravděpodobně hypersenzitivní reakce na některé mikrobiální agens v terénu genetické predispozice. Úzce souvisí s přítomností protilátek proti cytoplasmě neutrofilů (anti neutrophil cytoplasmic antibodies – ANCA), které se dělí na C-ANCA (cytoplasmatické, častěji proti proteináze-3) a P-ANCA (perinukleární, častěji proti myeloperoxidáze). Vazbou ANCA na cílové struktury dochází k degranulaci neutrofilů, poškození endotelu buněk, poškození malých cév a ke vzniku vaskulitidy. Nález ANCA protilátek v plasmě, a to obvykle podtypu c-ANCA proti PR3, se vyskytuje v iniciální fázi asi u 50 % pacientů, ve fázi generalizace kolem 90 %.

Otázkou je původ ANCA, jednou z hypotéz je vznik protilátek původně namířených proti S. aureus, které jsou i kompatibilní k proteináze -3.

Důležitá je i role TNF-α, která stimuluje neutrofil, který až poté exprimuje proteinázu 3 na svém povrchu a zpřístupní ji tak pro ANCA.

Klinický obraz – klasické trias: postižení horních cest dýchacích + dolních cest dýchacích + ledvin.

Horní dýchací cesty (90 %) – často výrazná paranazální bolestivost s výtokem purulentního nebo krvavého sekretu s možnou přítomností slizničních ulcerací. Komplikace jsou blokáda Eustachovy trubice (vznik otitis media), perforace nosní přepážky (vznik sedlovitého nosu).

Dolní dýchací cesty (90 %) – často kašel a bolesti na hrudníku. Difuzní alveolární hemoragie může vést k život ohrožující hemoptýze. Mohou být ulcera laryngu s následným vznikem subglotické tracheální stenózy (stridor). Stále častější bývá endobronchiální postižení s nálezem bronchitických fenoménů.

Ledviny (75 %) – lehká glomerulonefritida s proteinurií, hematurií a erytrocytárními válci s rychlou následnou progresí do srpkovité RPGN (nutné co nejdříve zahájit léčbu).

Systémové příznaky (40 %) – febrilie, únava, slabost, malátnost, úbytek hmotnosti.

Oči – obstrukcí ductus lacrimalis nebo očnice granulomy (lehká konjunktivitida, dacryocystitida, episkleritida, skleritida, granulomatózní sklerouveitida, vaskulitida cév ciliárního aparátu až vznik retroorbitálních granulomů, vedoucí k exoftalmu).

Kůže – papuly, vezikuly, palpovatelná purpura, ulcerace nebo podkožní noduly. Biopticky je přítomna vaskulitida, granulomatóza nebo obojí.

Nervový systém – kraniální neuritida, mononeuritis multiplex nebo vzácně mozkovou vaskulitidou a/nebo granulomatózou.

Srdce – perikarditida, koronární vaskulitida nebo vzácně kardiomyopatie.

CAVE Granulomatóza s polyangitidou je trombofilním stavem!

Diagnostika

1. Laboratorní nález – zvýšení FW, mírná anémie, leukocytóza, trombocytóza (reaktant akutní fáze), lehká hypergamaglobulinémie (zejména IgA), mírná elevace RF.

• C-ANCA (proti proteináze-3) – pozitivní u 90 % pacientů s aktivní chorobou, u 60 % v remisi, pozitivita proti myeloperoxidáze jen minimálně.

2. Biopsie a histologické vyšetření – definitivní diagnóza je dána průkazem nekrotizující granulomatózní vaskulitidy u pacientů s odpovídajícími klinickými příznaky. Biopsie horních cest dýchacích s nálezem granulomů a nekrózy (ne vždy přítomna vaskulitida), biopsie plic je nejprůkaznější (téměř vždy nález granulomatózní vaskulitidy), biopsie ledvin s nálezem pauciimunní glomerulonefritidy. Mimo toto typické postižení může být postižen vaskulitidou nebo granulomem (nebo obojím) jakýkoliv orgán.

3. Zobrazovací metody – základním vyšetření je RTG S+P, který by měl být doplněn CT. Nález je pestrý s průkazem četných nodulů, nehomogenních infiltrátů, kavit, někdy s hladinou. Difuzní alveolární krvácení se projevuje neostře ohraničenou kondenzací. Radiologické nálezy zde: https://radiopaedia.org/articles/granulomatosis-with-polyangiitis. K průkazu hypermetabolismu glukózy lze použít PET CT.

4. Funkční vyšetření plic – při vyšetření difúze může být patrné snížení difuze, naopak u difuzní alveolární hemoragie je hodnota difuze zvýšená. Může být přítomna restrikční poruchu, ale nález může být i v normě. Při postižení dýchacích cest může být obstrukce

5. Bronchoskopie a BAL – při podezření na difuzní alveolární hemoragii je indikována diagnostická BAL (červená lavážní tekutina, event. mikroskopicky nález siderofágů). Často jsou nalézány i pseudotumory z granulační tkáně, které obturují průsvit průdušek.

Diferenciální diagnostika – podobně se může projevovat Goodpastureův syndrom, relabující polychondritida, tumor horních cest dýchacích a plic, infekce (histoplazmóza, mukokutánní leishmanióza, rhinosklerom), neinfekční granulomatóza, angiocentrické imunoproliferativní léze odvozené z T-buněk, lymfomatoidní granulomatóza odvozená z B-buněk, spojená s EBV infekcí, dlouhodobý abusus kokainu

Terapie

1. Indukční (k dosažení remise)

• Prednison – první měsíc 1 mg/kg (max. 60 – 80 mg) se snahou o snížení dávky < 10 mg denně. Při těžkém průběhu indikovány parenterální pulzy methylprednisolonu.
• Cyklofosfamid – parenterálně (s redukcí dávky při CHRI) po dobu 3 – 6 měsíců s kontrolou krevního obrazu á 1 – 2 týdny.
• V současnosti je možné podat rituximab (anti-CD20) již v indukční fázi léčby (zejména při kontraindikaci cyklofosfamidu). Přestože není přítomna toxicita vůči močovému měchýři, je riziko nežádoucích účinků stejné jako u cyklofosfamidu – těžké mukokutánní léze, vzácně progresivní multifokální leukoencefalopatie, reaktivace hepatitidy B (před zahájením terapie je nutné serologické vyloučení hepatitidy). Popř. je možné podat methotrexát.
• Plazmaferéza – indikována u pacientů s RPGN s hladinou kreatininu > 512 μmol/l.

2. Udržovací (k udržení remise) – po 3 – 6 měsících se přeruší léčba cyklofosfamidem a přejde se na udržovací léky prednison + :

• Azathioprin – v dávce 2 mg/kg/den. Při intoleranci:
• Methotrexát – v jedné dávce 0,3 mg/kg týdně (ale ne více než 15 mg týdně) p.o. nebo s.c. Při dobré toleranci po 2 týdnech lze týdně navyšovat dávku o 2,5 mg na konečnou dávku 20 – 25 mg/týden a ponechat na této dávce. Vždy nutná substituce kyselinou listovou den po aplikaci methotrexátu.

Délka podávání udržovací terapie není pevně stanovena a je nutné ji posuzovat individuálně (ale udržovací léčba minimálně 1,5 – 2 roky).

Prognóza – bez léčby je střední doba přežití 6 měsíců. Při léčbě glukokortikoidy a cyklofosfamidem je dosaženo výrazného zlepšení stavu u > 90 % pacientů, remise u 75 % pacientů, 5 letého přežití u 60 % pacientů. U 50 – 70 % pacientů v remisi dochází k jednomu nebo více relapsům choroby.

CAVE K hodnocení aktivity choroby by neměl být používán titr ANCA protilátek, který s ní nekoreluje.

Eosinofilní granulomatóza s polyangitidou

Definice – dříve syndrom Churg – Straussové. Onemocnění charakterizované asthmatem + hypereozinofilií v periferní krvi + tkáňovou eozinofilií + histopatologickým obrazem nekrotizující vaskulitidy a extravaskulárních granulomů. Na rozdíl od polyarteritis nodosa postihuje spíše cévy malého kalibru a souvisí s asthma bronchiale.

Epidemiologie – incidence je velmi nízká (1:200 tisíc – 2 milióny/rok), prevalence 1: 100 tisíc, nejčastěji ve středním věku a lehce častěji muži.

Patogeneze – nejasná, převaha Th2 imunologické odpovědi (určitou roli hraje i Th1 se vznikem granulomů). Přítomno snížení T regulačních lymfocytů produkujících IL-10. Časté protilátky cANCA, které zjištěny u cca poloviny nemocných.

Klinický obraz – několik fází:

1. Prodromální – chronická rhinitis s nosními polypy či astmatem, může trvat řadu let.
2. Časná systémová fáze – objevují se eozinofilie a prchavé plicní infiltráty.
3. Pozdní systémová fáze:
   • nespecifické – horečka s váhovým úbytkem
   • plicní – masivní infiltráty bez rozpadu, někdy difuzní postižení intersticia
   • ledvin – erytrocyturie ev. i malá proteinurie, u malé části pacientů selhání ledvin
   • srdeční – myokarditida s rozvojem srdečního selhání
   • nervové – periferní mononeuropatie

Mimotechnická pomůcka pro zapamotování mononeuropatie: WARDS PLC (Wegener, Amyloidóza/AIDS, Revmatoidní artritida, Diabetes, Sarkoidóza, Polyarteritis nodosa, Lepra, Carcinom/Churg Strauss).

Diagnostika – kritéria (v současnosti se od těchto kritérií postupně ustupuje a diagnostika se soustředí na klinický obraz). Diagnóza je dána splněním minimálně 4 ze 6 kritérií:

1. Astma bronchiale
2. Prchavé plicní infiltráty dle RTG S+P
3. Postižení vedlejších nosních dutin
4. Eozinofilie
5. Extravaskulární eosinofilní infiltráty (biopticky verifikované)
6. Periferní neuropatie

Laboratorní vyšetření: zvýšení zánětlivých markerů (FW, CRP, leukocyty), anémie chronických chorob, pozitivita cANCA (proti proteináze 3).

Biopsie –  zánětlivé změny na středních a malých cévách s eozinofilním infiltrátem.

Terapie – léčbou první volby jsou glukokortikoidy (prednison 40 – 60 mg/kg/den s postupnou detrakcí). Léčbou druhé volby u pacientů s těžším průběhem nebo kortikorezistentních cyklofosfamid.

Prognóza – po zavedení kortikoidů se přežití výrazně zlepšilo.

Před zavedením kortikoidů umírala polovina pacientů do 3 měsíců od prvních projevů vaskulitidy a 5 let přežívalo méně než 5 % pacientů. V současnosti pět let přežívá díky kombinované léčbě více než 75 % nemocných. Nejčastější příčinou smrti v akutní fázi onemocnění je infarkt myokardu nebo srdeční selhání. Výskyt pozdních relapsů nemoci je možný, ale není tak častý jako u jiných vaskulitid.