Epidemiologie – celosvětově osmnáctá nejčastější zhoubný nádor (ve vyspělých zemích třetí nejčastější příčinou smrti na onkologické onemocnění – 5-leté přežití je průměrně 8,2 %). 50 % případů se objevuje ve věku 65 – 79 let, mírně častější u mužů, v roce 2018 bylo v ČR diagnostikováno 2332 nových případů. Nejvyšší riziko je v zemích Západní Evropy a severní Ameriky (úplně nejvyšší u žen ve Skandinávii, úplně nejnižší u žen žijících ve střední Africe.

Rizikové faktory

  • věk – nejvýznamnější rizikový faktor.
  • kouření cigaret (z cigaretového kouře má pravděpodobně největší vliv inhalace kadmia).
  • vysoký příjem masa a tuků (zejména dobře propečené barbeque) a slazených limonád riziko zvyšuje, příjem citrusů snižuje).
  • non-0 krevní skupina
  • některé data ukazují na zvýšené riziko u chronické infekce H. pylori.
  • vrozené faktory mohou za 10 – 16 % všech karcinomů pankreatu.
    • BRCA2 (nositelem této mutace je 7 % pacientů s karcinomem pankreatu).
    • PALB2
    • mezi další kauzální mutace mohou patřit CFTR, PRSS2, CDK4, FANCC, PALLD, APC, ATM, BMPR1A, BRCA1, EPCAM, MEN1, MLH1, MSH2, MSH6, NF1, PMS2, SMAD4, TP53, TSC1, TSC2, and VHL.

Pokud má jeden/dva/tři příbuzní prvního stupně karcinom pankreatu, je riziko že příbuzný jedinec onemocní také 4,6x/6,4x/32x vyšší. Toto riziko se dále zvyšuje, pokud postižení příbuzní onemocní před 55. rokem života.

CAVE Pacienti kteří onemocní karcinomem pankreatu udávají nespecifické obtíže i několik let před průkazem choroby. Včasný záchyt choroby je proto podmíněn nepřehlížením těchto varovných signálů.

  • komorbidity
    • chronická pankreatitida zvyšuje riziko karcinomu pankreatu 2,3 – 16,5x (toto platí zejména u tropické pankreatitidy a pankreatitidy při cystické fibróze).
    • diabetes mellitus (při náhle vzniklém DM II. typu by mělo být zváženo podezření na karcinom pankreatu).
    • obezita (BMI > 30 zvyšuje riziko karcinomu pankreatu dvojnásobně).
    • Peutz-Jeghersův syndrom zvyšuje riziko cca 100x.

Patofyziologie – právě uložení pankreatu v dorzální části břišní dutiny je jeden z příčin pozdní lokalizace. Tumory pankreatu lze rozdělit na nádory jeho endokrinní a exokrinní části:

  • nejčastějším a nejzávažnějším nádorem exokrinní části je duktální adenokarcinom, který je charakteristický infiltrativním růstem s desmoplastickou stromální reakcí. Typicky jsou přítomny mutace KRAS (u 100 % pacientů), p16/CDKN2A (> 90 % pacientů), TP53 a DPC4/MADH4 (u cca 50 % pacientů). BRCA2 je mutován u 7 – 10 % pacientů.
  • mezi další typy patří karcinom z acinárních buněk, medulární karcinom, adenoskvamózní karcinom a ostatní subtypy.

Většina duktálních adenokarcinomů vzniká z prekurzorových lézí, které se označují jako pankreatické intrepiteliální enoplázie (PanINs), které se dle závažnosti dysplázie dále dělí na stupeň 1 – 3. Ne všechny musí progredovat do karcinomu.

Histologický obraz PanINs.

Klinický obraz – typickým nálezem je bolest břicha a váhový úbytek s/bez ikteru. Bolest je spíše tupá, jako by hluboko uvnitř epigastria, někdy se projevuje bolestmi v zádech díky infiltraci splanchnického plexu. Bolest může být zhoršena po jídle a při lehu na záda. Obstrukční ikterus se objevuje zejména při infiltraci hlavy pankreatu, může být provázen pruritem a steatoreou.

Ve fyzikálním nálezu lze hmatný a nebolestivý žlučník (Courvoisierovo znamení), břišní rezistence, hepatomegalie a splenomegalie (často následkem trombózy portální žíly). Paraneoplastickým příznakem může být Trousseaův syndrom (migrující tromboflebitida) a pozdním příznakem pak hmatná Virchowova uzlina (většinou v levé supraklavikulární fosse, kde vstupuje ductus thoracicus podklíčkovou žílu). Občas lze prokázat uzlinu sestry Marie Josefy (instrumentářka na Mayo Clinic, která si všimla, že toto periumbilikální zduření bývá spojeno s peritoneálním rozsevem karcinomu pankreatu).

Hmatný a v tomto případě i viditelný žlučník u ikterického pacienta (Courvoisierovo znamení).
Hmatná Virchovova uzlina.
Trousseaův příznak.

Uzlina sestry Marie Josefy.

Diagnostika – hlavní roli hrají zobrazovací metody:

CT břicha s kontrastem – vhodné je použití pankreatického protokolu (arteriální fáze + fáze na vena portae).

CT obraz karcinomu pankreatu.

Histologický obraz – k potvrzení diagnózy je zásadní histologický nález. Při aspiraci tenkou jehlou je často zjištěna špatná diagnóza, proto by vždy měla být provedena řádná biopsie (jen takto lze tumor došetřit i molekulárně geneticky). Alternativou může být endoskopicky navigovaná biopsie tlustou jehlou (16 – 18 G, cca ekvivalent růžové jehly) nebo perkutánní biopsie Virchovovy uzliny. Před zahájením terapie by měl být proveden odběr onkomarkerů CA19-9 nebo CA125 ke zjištění dynamiky při zahájení terapie nebo k monitoraci recidivy. CAVE Odběr onkomarkerů nemá místo v diagnostice karcinomu pankreatu.

Po potvrzení karcinomu pankreatu je nutné provést staging a posoudit:

  • riziko vzniku biliární obstrukce (a biliární sepse) se zvážením implantace stentu.
  • časné chirurgické řešení nebo neoadjuvantní chemo- a/nebo radioterapie a až poté chirurgického řešení.
  • přítomnost a riziko hluboké žilní trombózy a následující plicní embolie (jde o silně hyperkoagulační stav).

Staging – dle TNM klasifikace

  • T – velikost tumoru
    • T0 – bez známek primárního nádoru
    • Tis – karcinom in situ (zahrnuje i pankreatickou intraepitelovou neoplázii (PanIN III)
    • T1 – nádor o velikosti do 2 cm včetně v největším rozměru
      • T1a nádor o velikosti do 0,5 cm včetně v největším rozměru
      • T1b nádor větší než 0,5 cm, do 1 cm včetně v největším rozměru
      • T1c nádor větší než 1 cm, do 2 cm včetně v největším rozměru
    • T2 – nádor 2 – 4 cm v největším rozměru
    • T3 nádor větší než 4 cm v největším rozměru
    • T4 nádor postihuje truncus coeliacus, a. mesenterica superior a/nebo společnou jaterní tepnu (a. hepatica communis)
  • N – regionální mízní uzliny
    • N0 – regionální mízní uzliny bez metastáz
    • N1 – metastázy v 1-3 regionálních mízních uzlinách
    • N2 – metastázy ve 4 a více regionálních mízních uzlinách
  • M – vzdálené metastázy
    • M0 nejsou vzdálené metastázy
    • M1 vzdálené metastázy

Stádia

  • 0 – Tis, N0, M0
  • Ia – T1, N0, M0
  • Ib – T2, N0, M0
  • IIa – T3, N0, M0
  • IIb – T1-3, N1, M0 (již metastazuje do lymfatických uzlin)
  • III – T4, jakékoliv N, M0 (prorůstá již do okoloních struktur)
  • IV – jakékoliv T, jakékoliv N, M1 (vzdáleně metastazuje)

Terapie jednotlivých stádií – karcinom pankreatu je vzhledem k jeho zhoubnosti nutné již od počátku považovat za systémové onemocnění. Jedinou kurativní metodou je chirurgické odstranění nádoru. V jakémkoliv stádiu onemocnění je dle možností preferováno zařazování do klinických studií. Za rizikové faktory je obecně bráno – vysoké CA19-9, objemný primární nádor, objemné regionální lymfatické uzliny, bolest, hubnutí).

1. Resekovatelné stádium bez rizikových faktorů (není kontakt s tepnami ani žílami, nízké CA19-9, dobrý performance status) – primární chirurgický výkon + adjuvantní chemoterapie (preferován mFOLFIRINOX -leukovorin + 5-fluorouracil + irinotekan + oxaliplatina nebo také preferován gemcitabin + capecitabin).

2. Resekabilní karcinom pankreatu s rizikovými faktory / hraničně resekabilní karcinom pankreatu (okrajově zasahuje cévy, přítomny metastázy do lymfatických uzlin, vysoké CA19-9) / lokálně pokročilý karcinom pankreatu (primárně inoperabilní – invaze do cév) – indukční chemoterapie +/- chemoradioterapie (FOLFIRINOX, případně k tomu RT 45-50,4Gy + kont. inf. 5-fluorouracil). Poté restaging (CT břicha pankreatický protokol, CT pánve a hrudníku, CA19-9) a další léčba. Pokud dojde k regresi nádoru, tak chirurgické řešení. Při rezistenci k indukční terapii je vhodná systémová terapie druhé linie (choroba má špatnou prognózu onemocnění a není jasný benefit chirurgického výkonu).

3. Metastatický karcinom pankreatu – 1. linie – FOLFIRINOX, 2. linie – nab-paclitaxel + gemcitabine.

Shrnutí zde.