Hematologie » 94. Poruchy hemoglobinu

Hemoglobin je zásadní pro správnou oxygenaci tkání. Jeho poruchy lze rozdělit na 5 různých typů.

Srpkovitá anémie

Definice – syndrom, který je způsoben mutací β-řetězce globinu. V případě oxygenovaného stavu je vše v normě, pokud dojde k jeho deoxygenaci dochází ke gelifikaci hemoglobinu s tvorbou srpkovitých erytrocytů, které ztrácí schopnost procházet malými kapilárami.

Epidemiologie – prevalence v Africe 8 %, v USA 1:500.

Etiologie – AR dědičná záměna kyseliny glutamové za valin v 6. pozici β-řetězce globinu.

Patogeneze – Dochází k záměně polární aminokyseliny za nepolární se snížením rozpustnosti a tendencí k polymeraci hemoglobinu v redukovaném (deoxygenovaném) stavu. Zvyšuje se influx Ca²⁺ a uniká K⁺, iniciuje se peroxidace lipidů. Dochází k deformaci do tvaru srpku (v oxidovaném stavu brání polymeraci vazba kyslíku). Srpkovité erytrocyty:

• jednak zkráceně přežívají → hemolytické krize – stavy se zvýšeným nárokem na dodávku kyslíku (infekce, prochlazení) → prohloubení anémie a ikteru, ↑ retikulocytů.
• jednak způsobují obstrukci malých venul se vznikem mikroinfarktů, poruchám tkání a jejich bolesti → vazookluzivní krize – bolestivé infarkty dlouhých kostí, prstů končetin, sleziny, plic provázené horečkami a tachykardií → zduření kostí s deformitami, kožní defekty s ulceracemi a sekundární zmenšení sleziny až asplenie, chronické poškození mozku, priapismus apod.

Klinický obraz – Srpkovitá anémie je symptomy vysoce heterogenní. U některých jedinců je asymptomatická, jinde působí velmi výrazné hypoxické a peroxidační poškození orgánů

• kůže – mikroinfarkty s ulceracemi kůže
• ledviny – nebolestivá hematurie, tubulární nekróza
• slezina – infarkty ledvin až sekundární asplenie (zvýšená citlivost k infekcím, zejména obalenými organismy)
• CNS – chronická encefalopatie
• kosti – bolestivé infarkty, aseptická nekróza zejména hlavice humeru a femuru
• priapismus

CAVE Při pobytu ve vyšší nadmořské výšce může dojít ke zhoršení příznaků až úmrtí.

Diagnostika – k podezření na srpkovitou anémii by měl vést nález srpkovitých erytrocytů na periferním nátěru + hemolytická anémie + intermitentní epizody periferních bolestí. V nátěru periferní krve pak srpkovité erytrocyty, při ELFO hemoglobinu je zvýšená HbS.

Terapie

• základem je prevence prochlazení, vakcinace proti obaleným mikroorganismům (pneumokoky, meningokoky, hemofily), zabránění dehydratace (zejména během fyzické námahy, stresu nebo infekce).
• vazookluzivní krize – hydratace, analgetizace, vyvarování se hypoxie (vhodný je O₂), v extrémních případech krevní transfúze.
• hydroxyurea – stimuluje tvorbu HbF.
• transplantace kostní dřeně bývá efektivní pouze v dětství.

Methemoglobinémie

Methemoglobinémie je způsobena oxidací železa v hemoglobinu z Fe²⁺ na Fe³⁺. Vzniklý methemoglobin má tak silnou afinitu k O₂, že prakticky žádný kyslík není uvolňován do tkání (methemoglobin je tedy vyblokován ze své oxygenační funkce), přičemž při hodnotách > 15 % se začínají objevovat příznaky hypoxie, > 50 – 60 % bývají fatální.

Methemoglobinémie může být vzácně vrozená, většinou je ale získaná po podání oxidačních činidel (typicky nitráty, trimetoprim, sulfonamidy, lokální anestetika, anilin, metoklopramid a další). Klinicky se projevuje přítomností hnědomodrého zabarvení kůže a sliznic, které připomíná cyanózu.

Podezření by mělo vzniknout u jedinců s příznaky hypoxie a cynózy, kteří ale mají normální saturaci kyslíku. Zásadním je si všimnout typické barvy čerstvě odebrané krve. Základem léčby je podání metylénové modři v dávce 1 mg/kg a vitamínu C v dávce 500 mg.

Thalasémie

Vrozené defekty syntézy alfa nebo beta globinu s následnou porušenou tvorbou hemoglobinových tetramerů a vznikem hypochromie a mikrocytózy.

β thalasémie

Epidemiologie – v okolí Středozemního moře, Blízký Východ, Indie, JV Asie, u nás lehčí formy.

Etiologie – AR dědičná porucha genu pro syntézu β-globinu.  Popsáno více než 100 mutací s různě vyjádřenou expresí.

Patogeneze – porucha tvorby řetězce beta vede ke zvýšení syntézy řetězců alfa, gama a delta. Nadbytek nízce rozspustných alfa vede k precipitaci a tvorbě agregátů, poškozujících membránu erytrocytů. Nově vyjádřený hemoglobin je nestabilní, uvolněné železo dále poškozuje buňku iniciací peroxidace lipidů. Velká část erytrocytů zaniká ještě v kostní dřeni, je zkrácené přežívání v periferii. Kompenzační hyperplazie kostní dřeně vede k usuraci kortikalis a deformitám kostí, v nejtěžších formách i k extramedulární hematopoéze.

Anémie → inhibice hepcidinu → zvýšená resorpce železa z GIT + železo uvolněné při rozpadu erytrocytů + železo dodané při transfúzích → přetížení železem.

Klinický obraz – velmi variabilní formy:

• minima – pouze laboratorní změny, bez anémie a klinických příznaků
• minor – lehká anémie a splenomegalie (většinou heterozygoti β⁺)
• intermedia – heterozygoti β⁰, homozygoti β⁺, heterozygoti β⁰/ β⁺. Středně těžká anémie, hepatosplenomegalie, občas převody krve
• major – homozygoti β⁰. Těžká mikrocytární anémie, hepatosplenomegalie, deformity skeletu, již v dětství známky přetížení železem. Výrazná expanze kostní dřeně vede k deformitám kostí, děti mají typický „obličej čipmanka“. Pokud dochází k izolované léčbě transfuzemí, je díky časnému přetížení železem dožití pouze cca 30 let.

Diagnostika – u formy major je laboratorní nález:

• zvýšený bilirubin (konjugovaný i nekonjugovaný)
• výrazně zvýšená hladina železa, feritinu i saturace transferinu
• elektorforéza hemoglobinu – zvýšení HbA₂ a HbF
• snížení MCV, MCH (mikrocytární, hypochromní), retikulocyty
• nátěr periferní krve obsahuje leptocyty (target cells) – tenké erytrocyty s precipitací hemoglobinu v centru a nukleované erytrocyty
• kostní dřeň je hyperplastická s převahou erytropoézy

α thalasémie

Etiologie – AR dědičnost, porucha genu pro syntézu α globinu (2 páry genů, 16. chromosom).

Patogeneze – při defektu 1 – 2 genů vzniká mírná anémie, při defektu 3 genů těžká anémie, defekt všech 4 genů není slučitelný se životem. Dochází ke kompenzatornímu zvýšení sekrece:

• gama řetězců – tetramery HbBarts (u novorozenců)
• beta řetězců – tetramery HbH (u dospělých) 

Klinický obraz

• thalasemia-2 trait – asymptomatický nosič (připomíná thallasemia minima)
• thalassemia-1 trait – (připomíná thallasemia minima)
• HBH choroba – vzniká pouze 25 – 30 % HbA. Dochází k akumulaci tetramerů gama (HbH) i tetramerů beta (HbH). Připomíná thallasemia intermedia.
• hydrops fetalis u homozygotů s mutací všech čtyř genů

Diagnostika – podobná beta thalassemii, ale při elektroforéze hemoglobinu je u homozygotů 5 – 30 % HbH a stopy HbBarts (u heterozygotů je HbH < 5 %).

Terapie thalasémií – u homozygotů pravidelné transfúze a chelatační léčba k zabránění přetížení železem. Variantou je transplantace krvetvorných buněk ještě před přetížením železem. U heterozygotů většinou stačí monitorace míry hemolýzy a zásob železa.

Prevence thalasémií – při rodinném výskytu vhodná genová analýza plodu.

Ostatní hemoglobinopatie

• hemoglobin Lepore – běžný ve Středomoří. Vzniklý hemoglobin vzniká z řetězců γδ. Fenotypově je podbný beta thalasémii, mimo přítomnost 2 – 20 % Hb Lepore.
• hemoglobin E – vzniká záměnou glutamové kyseliny za lysin na 26. pozici řetězce beta. Je extrémně častý v Kambodži. Hemoglobin E je lehce nestabilní, ale bez zkrácení průměrné délky života erytrocytu. U homozygotů je asymptomatická mírná mikrocytární a hypochromní anémie s hladinou hemoglobinu zřídka < 100 g/l.
• vrozená perzistence fetálního hemoglobinu – projevuje se zvýšenou syntézou hemoglobinu F (α₂γ₂) i v dospělosti. Tato anomálie je bezpříznaková.
• otrava oxidem uhelnatým – vede ke vzniku karboxyhemoglobinu, který má velmi vysokou afinitu ke kyslíku, který tedy není schopen uvolnit ve tkáních. Vyšší hladinu karboxyhemoglobinu lze nalézt u kuřáků. Krev má třešňově červenou barvu a maskuje tak tkáňovou hypoxii, která by se projevila cyanózou.