Revmatologie » 372. Systémová sklerodermie (22e)

Definice – systémová sklerodermie (SSc) je chronické celkové onemocnění pojivové tkáně nejasné etiologie charakterizováné fibrózou a sklerotizací cév a následně i pojivových tkání s orgánovými změnami. Lze oddělit difuzní kožní formu (dcSSc) s rozsáhlými kožními induracemi začínajícími na prstech (sklerodktylie) a pokračujícími proximálně. Poměrně časně se může rozvinout intersticiální plicní proces a akutní postižení ledvin. Naopak, při limitované kožní formě (lcSSc) vzniká nejdříve Raynaudův fenomén a někdy až po roce dochází ke sklerodaktylii a postižení zůstává omezené na distální části těla (ruce, nohy a obličej se šetřením trupu) a žádným nebo jen mírným postižením orgánů. Vzácně může vznikat pouze benigní Raynaudův fenomén s typickými laboratorními a klinickými příznaky, ale bez ztluštění kůže (SSc sine scleroderma).

Epidemiologie – incidence je široká, průměrně 1:20 – 100 tisíc/rok, ženy jsou postiženy 5x častěji než muži, nejčastěji ve věku 65 – 74 let. Postižení příbuzného I. stupně zvyšuje riziko rozvoje sklerodermie 13x, u jednovaječných dvojčat je riziko postižení druhého 4,7 %).

Etiologie – není známa. Známy jsou určité genetické predispozice (HLA-DR-1, -3, -5, -B1), dále je naznačena možnost vlivu virové infekce (EBV, CMV, parvovirus B19), z vnějších faktorů se uplatňují sloučeniny křemíku, PVC, halogenovodíky, organická rozpouštědla (toluen, xylen, trichloretylen), zplodiny při svařování, léky (bleomycin) a kokain. Radioterapie může vést ke vzniku i zhoršení již stávající SSc. Naopak, kouření nemá na riziko vzniku SSc vliv. Dále má i vliv produkce protilátek (viz níže).

Patogeneze – SSc se manifestuje (1.) difuzní mikroangiopatií – prvotním projevem je Raynaudův fenomén, který progreduje do ireverzibilních strukturálních změn cév s ischemií až amputací prstů. Vše začíná endoteliální dysfunkcí s mikrotrombózou, vazokonstrikcí, ztluštěním bazální membrány a perivaskulární fibrózou až úplnou okluzí lumina cévy. Opakované reperfúze dávají vznik reaktivním kyslíkovým molekulám, které dále poškozují endotel peroxidací lipidů a dochází k endomezenchymální tranzici (náhrada endoteliálních buněk hladkým svalstvem). (2.) autoimunitním zánětem, kdy v počátečních stádiích je přítomen infiltrát z monocytů a makrofágů, aktivovaných T buněk a dendritických buněk. Dendritické buňky jsou APC a přes jejich TLR indukují produkci IFN, IL-10 a produkují CXCL4 (PF4, destičkový faktor 4), jehož plazmatická hladina je přímo úměrná závažnosti SSc. Aktivované T buňky polarizují imunitní odpověď na stranu Th2 (za účasti opět dendritických buněk). Zmnoženy jsou i T regulační buňky, což naznačuje i defekt jejich funkce. U téměř všech pacientů jsou přítomny ANA protilátky, z nichž řada z nich je silně provázaná s unikátním orgánovým projevem SSc. (3.) fibróza dále postihuje všechny pacienty s SSc, kdy dochází nahrazení normální tkáně vazivem. Centrální roli v tomto procesu hraje TGF-β, navíc fibroblasty u SSc jsou atypické mají nadměrnou produkci kolagenu a zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku).

Histologie – při SSc vzniká proliferativní mikroangiopatie s obliterací a fibrózou. V počátečních stádiích je perivaskulární infiltrát složen z T a B lymfocytů a aktivovaných monocytů a makrofágů. V pozdějších stádiích vyhasíná zánět a dominuje nezánětlivá obliterativní mikroangiopatie srdce, plic, ledvin a GIT.

Klinický obraz

• Úvodní příznaky – u obou forem je průběh odlišný. U dsSSc je interval mezi vznikem Raynaudova fenoménu a orgánovou manifestací poměrně krátký (týdny až měsíce). Známkou této počáteční edematózní fáze je Raynaudův fenomén s otoky prstů a pruritem, celkově jsou nejvíce postiženy distální části končetin a obličej, častý je i syndrom karpálního tunelu, bolesti kloubů a svalová slabost. Poté mže následovat fibrotická fáze, dochází k induraci kůže spojené se vznikem suché, hypohidrotické kůže až vznikem kontraktur. Během těchto viditelných projevů mohou skrytě vznikat i ireverzibilní orgánová postižení (zejména plic a ledvin). Ve srovnání s dcSSc je lcSSc více indolentní a pomalu progredující forma s velmi vzácným vznikem orgánových poškození.
• Raynaudův fenomén – nejčastější kožní komplikací SSc, pro kterou je typická epizodická vazokonstrikce s postižením prstů nohou a rukou (někdy uší a špičky nosu). Je často spouštěna chladem, stresem nebo vibracemi a má typicky tři fáze: zblednutí, cyanózu a často bolestivé zarudnutí. Je nutné zdůraznit, že 5 % pacientů má primární Raynaudův fenomén (Raynaudova choroba). Sekundární Raynaudův fenomén se vyskytuje u revmatologických, endokrinologických a hematologických chorob a také po léčbě některými léky (beta blokátory, cisplatina a bleomycin). U primární formy chybí vyvolávající choroba, je často pozitivní rodinná anamnéza, nejsou digitální ulcerace ani pozitivita ANA. Častý je nález dilatovaných kapilárních kliček na kapilaroskopii nehtového lůžka u primární formy, zatímco u sekundární formy mohou být také dilatované kličky, ale současně jsou mikrokrvácení a okrsky cévního výpadku.

• Kožní projevy – oboustranné symetrické ztluštění kůže, které začíná distálně a typicky postupuje proximálním směrem. U některých jedinců je projevuje ztmavnutí kůže bez anamnézy slunění, u jedinců tmavé pleti spíše jako vitiligo, které šetří perifolikulární oblasti a dává kůži obraz „soli a pepře„, nejvíce v oblasti hlavy, šíje a hrudníku. Postižení kůže vede i ke ztrátě ochlupení, snížení pocení a odlupování kůže se svěděním. Flekční kontraktury mohou vést ke svalové atrofii. U jedinců s rozvinutou SSc se může objevit typický „mauskopf“ s vypnutou kůží obličeje, hypomimií, periorálním rýhováním a mikrostomií, která může zhoršovat zubní hygienu. Dále jsou patrny dilatované kožní kapiláry (teleangiektázie) obličeje a rukou, které často korelující se závažností mikrovaskulárního postižení. Poškození kožní mikrocirkulace vede k chronickým ulceracím (zejména na polštářcích prstů nebo kostěných prominencích, např. loktech a kotnících), které se obtížně hojí a zanechávají typické jizvy („digital pits„) až akrální osteolýzu. U pacientů s dlouhodobou lc-SSc a pozitivitou protilátek proti centromerám dochází ke kalcifikacím kůže a měkkých tkání s precipitací krystalů hydroxyapatitu do tkání poškozených zánětem nebo hypoxií, které lze zobrazit na RTG nebo CT.

• Plicní projevy – projevuje se dvěma formami:
  • Intersticiální plicní nemoc (ILD) – radiologicky prokazatelná u 2/3, klinicky u 1/3 pacientů s SSc. Obvykle vzniká v prvních 3 – 5 letech nemoci. Rizikovým faktorem je mužské pohlaví, černá rasa, rozsáhlé kožní postižení a pozitivita protilátek proti topoizomeráze-I, dále GERD s opakovanými mikroaspiracemi. Klinicky se projevuje námahovou dušností a únavou, může být přítomen i suchý kašel. Při fyzikálním vyšetření jsou přítomny inspirační krepitace a při funkčním vyšetření restriktivní ventilační porucha (FVC < 70 %, FEV1/FVC > 0,8 a porušená difúze). RTG S+P má poměrně nízkou senzitivitu, oproti HRCT, které je vyšetřením volby s typickým nálezem retikulací subpleurálně v dolních lalocích s postupnou progresí kraniálně. BAL není v diagnostice ILD zásadní.
  • Plicní arteriální hypertenze (PAH) – vzniká remodelací malých (< 500 um) arteriol a je definována jako střední arteriální tlak v plicnici (mPAP) > 20 mm Hg, tlak v zaklínění (PCWP) < 15 mm Hg a plicní vaskulární rezistence (PVR) > 2 WU. Riziko a závažnost PAH koreluje s počtem teleangiektázií a a pozitivitou protilátek proti centromerám, U3-RNP a B23. Závažnost a mortalita již přítomné PAH koreluje s hladinou NTproBNP. PAH se zpočátku projevuje námahovou dušností, poté anginou pectoris, presynkopálními stavy a pravostranným srdečním selháním. Poslechově je hlasitá P2 a šelest z pulmonální nebo trikuspidální regurgitace. Vyšetřením první volby je echo srdce, definitivní potvrzení dá pravostranná katetrizace. Se závažnosti.
• Gastrointestinální postižení – může postihnout jakoukoliv úroveň GIT. Mikrostomie může vést ke zhoršení ústní hygieny, v rámci distální osteoresorpce může dojít k postižení mandibulárních kondylů s bolestivým žvýkáním. Další manifestací je GERD (často horšený kalciovými antagonisty a inhibitory fosfodiesterázy s regurgitací, kdy mikrosapirace dále horší plicní postižení. Při gastroparéze dochází k pocitu plnosti a distenzi žaludku s dalším zhoršením GERD. Může docházet ke vzniku cévních ektázií antra žaludku (GAVE) odpovídajících vaskulopatii při SSc (obraz „watermelon stomach“), které mohou vést k akutnímu život ohrožujícímu krvácení nebo okultním ztrátám s rizikem anemizace. Dále je vyšší riziko infekce Helicobacter pylori. Ve střevech může být snížená motilita, malabsorpce a bakteriální přerůstání s deficitem vitamínu B12 a D a energetickou a proteinovou malabsorpcí. Projevuje se akutní bolestí břicha, nauzeou, zvracením a obrazem pseudoobstrukce, který je obtížně odlišitelný od mechanické obstrukce. Při postižení tlustého střeva může být obraz zácpy a púři anorekta naopak inkontinence. Vzácně může být SSc (zejména lSSc) komplikována primární biliární cirhózou.
• Postižení ledvin – sklerodermická renální krize se nejčastěji projevuje akcelerovanou hypertenzí spojenou s progresí renálního selhání. Jde o život ohrožující stav, který se vyskytuje u cca 15 % pacientů (zejména v prvních 4 letech trvání nemoci). Podkladem je obliterativní vaskulopatie aa. arcuatae a interlobulares se současnou intravaskulární hemolýzou. Progresivní pokles krevního průtoku ledvinou vede ke zvýšení sekrece reninu a angiotensinu II s další vazokonstrikcí a uzavřením bludného kruhu. 50 % pacientů má pozitivitu anti-RNA polymerázy III, zatímco jedinci s protilátkami proti centromerám jsou chráněni. CAVE Riziko sklerodermické renální krize zhoršuje použití glukokortikoidů, proto by jejich užití mělo být pečlivě zváženo a mít jasnou indikaci. Projevuje se TK > 150/90 a poklesem renálních funkcí s oligurií, někdy s hemolytickou anémií a mírnou proteinurií, mikroskopickou hematurií a přítomností granulárních válců v močovém sedimentu.
• Postižení srdce – často probíhá inaparentně s perikarditidou, perikardiálním výpotkem a konstriktivní perikarditidou, porucha mikrocirkulace může vést k fibróze myokardu, která se může projevit různým stupněm AV blokády a systolickou nebo diastolickou dysfunkcí.
• Muskuloskeletální postižení – běžné jsou bolesti kloubů s postupným postižením hybnosti, dále myalgie se svalovou slabostí a vznikem krepitací nad šlachami. CAVE Přítomnost šlachových krepitací znamená zvýšené riziko renálních a srdečních komplikací a zkrácené přežívání. Mikroangiopatie vede k ischemii a osteolýze akrálních částí těla.
• Ostatní – běžný je sicca syndrom, u mužů erektilní dysfunkce, dále je při ILD vyšší riziko karcinomu plic, u GERD zase karcinomu jícnu.

CREST syndrom = Calcinosis, Raynaudův fenomén, Esofageální postižení, Sklerodaktylie, Teleangiektázie

Laboratorní nález – běžná je anémie (mikrocytární u krvácení při GAVE a nebo chronické ezofagitidě, makrocytární při deficitu vitamínu B12 nebo kyseliny listové, hemolytická anémie při mikrovaskulárním postižení při sklerodermické renální krizi), hladiny CRP a IL-6 odpovídají riziku, naopak FW bývá normální. U většiny pacientů bývají detekovány ANA protilátky:

• protilátky proti centromerám spojeny s vyšším rizikem PAH
• anti-topoizomeráza I (Scl-70) spojené s vyšším rizikem ILD a horší prognózou.
• protilátky proti RNA polymeráze III jsou spojeny s s vyšším rizikem renální krize a mají skvrnitý typ imunofluorescence.
• U3-RNP (proti fibrilarinu) Th/To, PM/Scl mají jaderný typ imunofluorescence.

Diagnostická kritéria sklerodermie

Na začátku choroby jsou příznaky nespecifické, často dochází k Raynaudovu fenoménu (při primárním je kapilaroskopie normální, na rozdíl od sklerodermického – toto může být nápomocno v počátcích choroby), který během týdnů až měsíců přechází v otoky prstů a jejich fibrózu s pozitivitou protilátek.

Terapie – pacienti by se měli bránit prochladnutí avyvarovat se lékům, které působí vazospazmus (beta blokátory). Vhodné je podání vazodilatačních látek (kalciové blokátory, sartany), při Rayanudově fenoménu fenoménu pak alfa blokátory, inhibitory 5-fosfodiesterázy, malé dávky antiagregačních látek (ASA) brání agregaci a vzniku mikrotrombů. Při ischemii prstů může být vhodný inhibitor endotelinu-1 bosentan , při těžké ischemii pak digitální sympatektomie a injekce botulotoxinu. Při dlouhodobém paO2 < 8 kPa je indikována domácí oxygenoterapie.

Glukokortikoidy jsou spojeny se zvýšeným rizikem sklerodermické renální krize a proto by měly být podávány jen ve zcela indikovaných případech. Cyklofosfamidy zlepšují plicní nález při ILD, mykofenolát mofetil je inhibitor IMP s inhibicí B- a T-proliferace se zlepšením plicního i kožního nálezu. Inhibitor tyrozinkinázy nintedanib (sám nebo v kombinaci s mykofenolát mofetilem) vede ke zlepšení plicního nálezu ale bez vlivu na kožní projevy.

GERD je léčen obvyklými postupy, pouze není doporučena antirefluxní fundoplastika, při ILD je vhodná kombinace mykofenolát mofetil s event. přidáním nintedanibu.

Při plicní arteriální hypertenzi (známka velmi špatné prognózy) je vhodné zahájení léčby léčby inhibitory endotelinu-1 (bosentan) a inhibitory 5-fosfodiesterázy (sildenafil, tadalafil), dále je ke zvážení stimulátor cGMP riociguat a agonista prostacyklinového receptoru selexipag. Při pravostranném srdečním selhání jsou indikována diuretika. U vybraných pacientů je vhodná transplantace plic.

Při sklerodermické renální krizi je indikována okamžitá hospitalizace, vyvarování se nefrotoxickým látkám a okamžitým zahájením léčby vysokými dávkami krátkodobých ACE inhibitorů s cílem rychlé normalizace TK, při nedostatečném účinku lze přidat blokátory kalciových kanálů, inhibitory endotelinu-1 (bosentan), u cca 70 % jedinců je potřeba dialýza a u 30 – 50 % je možné po určité době dialýzu přerušit. Transplantace ledvin je indikována, pokud je nutnost hemodialýzy > 2 roky.

V péči o kůži je vhodné pravidelné promazávání hydratačními mastmi, teleangiektázie lze ošetřit laserem, určitý vliv na kožní změny má terapie MTX a cyklofosfamidem. Infikované ulcerace je nutné léčit chirurgicky nebo lokálně ATB. Při muskuloskeletálním postižení je vhodné užití NSAID, MTX a hydroxychlorochinem popřípadě velmi malé dávky prednisonu (< 5 mg).

Prognóza – SSc má 5 – 8x vyšší mortalitu než zdravá populace. V jedné studii byla průměrná délka přežití 11 let. Lze říct, že rozsah kožního postižení koreluje s rozsahem orgánového postižení. Prognózu zhoršuje mužské pohlaví, Africký původ, vyšší věk, rozsáhlé kožní postižení (např. trupu), přítomnost šlachových drásotů, zvýšení FW, anémie, proteinurie a pozitivita anti Scl-70.

Lokalizovaná skleroderma

Lokalizované kožní postižení, které je častější u dětí a není provázeno Raynaudovým fenoménem ani poškozením orgánů. Projevuje se solitárním nebo mnohočetnými ložisky ztluštělé kůže (prsty nebývají postiženy), které mohou působit kontraktury, pokud přesahují klouby.

Smíšené poruchy pojiva

Jedinci s lcSSc, kteří mají současně znaky SLE, polymyozitidy nebo revmatoidní artritidy mohou mít smíšenou poruchu pojiva (MCTD). Většinou bývají přítomny vysoké titry U1-RNP. Úvodem se projevují Raynaudovým fenoménem spojeným s oteklými prsty a myalgiemi, které mohou přecházet v sklerodaktylii, kalcifikace měkkých tkání a kožními teleangiektáziemi. Laboratorně lze prokázat zvýšení FW a gama globulinů. Na rozdíl od SSc, MCTD dobře reaguje na léčbu glukokortikoidy a její prognóza je lepší.

Eozinofilní fascitida

Vzácná idiopatická choroba dospělých spojená s náhlým vznikem kožních indurací a typickým obrazem „peau d´orange“. Na rozdíl od SSc není pozitivita protilátek ani orgánové postižení. Při biopsii kůže lze prokázat fibrózu podkožní fascie s variabilním zánětem a eozinofilní infiltrací, podobně je eozinofilie i v krvi. Poměrně senzitivním vyšetřením je i MRI. Lékem volby jsou glukokortikoidy, na které velmi rychle reaguje eozinofilie, ale již výrazně pomaleji kožní změny. Celková prognóza choroby je dobrá.