Revmatologie » 349. Systémový lupus erythematodes

Definice – systémový lupus erythematodes (SLE) je multiorgánové autoimunitní onemocnění (difúzní onemocnění pojivové tkáně), které je charakterizováno tvorbou autoprotilátek proti různým strukturám buněčného jádra.

Epidemiologie – ženy jsou postiženy 6 – 10 x častěji než muži, nejčastěji ve věku 20 – 30 let s prevalencí 1:2000. V USA je nejčastěji postižena černá rasa a lidé z Karibiku.

Etiologie a patogeneze – příčina onemocnění není jasná. Genetická predispozice (pravděpodobně polygenní) + faktory vnějšího prostředí (vliv estrogenů častěji ženy), UV záření a infekcí (zvláště virové) vede k polyklonální aktivaci B-lymfocytů s tvorbou autoprotilátek proti buněčným složkám, které vedou k poškození tkání. K tomu dochází jednak vznikem imunokomplexů a jejich hromaděním (ledviny – glomerulonefritidy) nebo autoprotilátkami (např. autoimunitní cytopenie).

Klinický obraz

I. Nespecifické příznaky jako únava, artralgie, myalgie, cefalea a zvýšená teplota.

II. Kůže (subakutní a kožní lupus se vyskytuje na osluněné části těla)

• motýlovitý exantém – vynechává nazolabiální rýhy
• subakutní kožní lupus – postižení obličeje, šíje, horní části trupu
• chronický diskoidní lupus – vyskytuje se na osvětlených částech kůže a dochází při něm k hypopigmentaci, atrofii a jizvení kůže
• fotosenzitivita kůže je typická
• nebolestivé ulcerace v dutině ústní

III. Klouby – přítomny různé formy artritid (mono- i poly-, akutní i chronické). Při chronickém průběhu mohou vznikat deformity (zejména na kloubech rukou), které však nevznikají důsledkem destrukce kloubu (Jacoudova artropatie).

IV. Zažívací trakt – méně časté postižení, můžou být dyspepsie, mezenteriální vaskulitida, enteritida, pankreatitida, autoimunitní hepatitida.

V.  Ledviny – lupusová nefritida se vyskytuje u 50 % pacientů se SLE, projevuje se proteinurií a renální dysfunkcí, prognóza závisí na histologickém typu (blíže viz nefrologie).

VI. Plíce – pleuritida je nejčastější (u 50 % pacientů se SLE), horší průběh má pneumonitida s kašlem dušností, horečkami a vzácně krvácením do plic s infaustní prognózou. Další možností projevu je chronická intersticiální fibróza.

VII. Srdce – perikarditida je u 50 % pacientů se SLE. Velmi vzácná projevem je Libman – Sachsova endokarditida. Další je akcelerovaná ateroskleróza (několikanásobně vyšší riziko ICHS).

VIII. Nervový systém – postižen u 70 % pacientů. Z oblasti CNS je cefalea, CMP, epilepsie nebo různé psychiatrické poruchy. Na periferních nervech lze nalézt demyelinizace, polyneuropatie nebo mononeuritidy.

IX. Koagulace – může být sekundární antifosfolipidový syndrom s tvorbou antifosfolipidových protilátek (hyperkoagulační stav) a obrazem opakovaných abortů u fertilních žen. Někdy může probíhat pod obrazem katastrofického antifosfolipidového syndrom se vznik akutních mnohočetných mikrotrombotizací a rozvojem multiorgánového selhání.

Diagnostika

1. Laboratorní testy – zvýšení FW při nepatrných změnách CRP, může být obraz cytopenie různých nebo všech krevních složek, postižení ledvin se projevuje proteinurií, erytrocyturií, přítomností hyalinních nebo buněčných válců a pokles GF. Dále přítomno snížení všech složek komplementu a hypergamaglobulinémie s přítomností autoprotilátek:

• ANA – antinukleární protilátky, vysoká senzitivita, ale malá specifita
• anti-dsDNA – protilátky proti dvouvláknové DNA, specifické pro SLE
• anti-SM (ENA) – vysoká specificita, ale nízká senzitivita (25 %)
• anti-P protein – silně sdruženo s neuropsychiatrickou formou lupusu
• nespecifické – anti-Ro, anti-La, antifosfolipidové protilátky

Klasifikační kritéria – 2012 akceptována kritéria SLICC ( Systemic Lupus International Collaborating Clinic):

1. Klinická kritéria
   1. Akutní a subakutní kožní lupus
   2. Chronický kožní lupus
   3. Orální ulcerace
   4. Nejizvící alopecie
   5. Synovitida dvou a více kloubů
   6. Serozitida
   7. Porucha ledvin
   8. Postižení CNS
   9. Hemolytická anémie
   10. Leukopenie (< 4)
   11. Trombocytopenie (< 100)
2. Imunologická kritéria
   1. ANA
   2. anti-dsDNA
   3. anti-Sm
   4. snížená hladina komplementu
   5. pozitivní přímý Coombsův test

Definitivní diagnóza = pozitivita 4 a více kritérií, z nichž musí být alespoň jedno klinické a jedno laboratorní nebo biopticky prokázaná lupusová nefritida + současně přítomnost ANA nebo anti-dsDNA protilátek. Kritéria jsou kumulativní a nemusí se vyskytovat současně.

Terapie

I. Režimová opatření – vyvarování se slunění (nepříznivý vliv slunečního záření na průběh choroby), větší fyzické námahy a kontaktu s infekcí.

II. Farmakoterapie

• NSAID – k symptomatickému potlačení projevů choroby (únava, teploty, myalgie a artralgie). obtíže ze strany muskuloskeletálního systému. Vždy je potřeba zvážit i nežádoucí účinky.
• Antimalarika – základní lék ve většině situací (zejména kožní formy, muskuloskeletální postižení, dle posledních studií mohou působit i jako prevence neurologických a nefrologických projevů). Pro větší bezpečnost by měl být preferován hydroxychlorochin. Závažným problémem je poškození zraku (depozita v rohovce, retinopatie, nutné jsou proto kontroly očního pozadí á 6 – 12 měsíců).
• Methotrexát – postavení není tak výlučné jako u revmatoidní artritidy, spíše jako alternativa k antimalarikům. Dávce 7,5–20 mg jedenkrát týdně s následnou supementací kyselinou listovou.
• Glukokortikoidy – nejúčinnější lék v terapii SLE. Možnost různých forem podání (topicky při kožním postižení, injekčně při kloubním postižení nebo entezopatiích či synovitidách, p.o. a i.v. pulzy při nejtěžších formách). Po ústupu aktivity choroby je nutná redukce dávky na nejnižší možnou. Je nutné si uvědomit četné nežádoucí účinky.
• Azathioprin – ovlivňuje metabolismus purinů, má výrazný imunosupresní a protizánětlivý účinek. Je indikován u aktivního SLE s orgánovým postižením. Je méně účinný než cyklofosfamid, ale je bezpečnější. Je ideální jako lék k udržení remise navozené cyklofosfamidem nebo ke snížení dávky glukokortikoidů. Podává se v dávkách 1–3 mg/kg/den. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří útlum krvetvorby, dyspepsie, hepatopatie a sklon k oportunním infekcím. Při dlouhodobém podávání je vyšší riziko hematologických malignit.
• Cyklofosfamid – alkylační cytostatikum, které účinkuje na úrovni nukleových kyselin ve všech fázích buněčného cyklu. Má účinek cytotoxický, imunosupresivní a protizánětlivý. Jde o standardní terapii lupusové nefritidy zejména III. a IV. typu, vaskulitidy a postižení CNS. Vylučuje se zejména ledvinami s nutností redukce při nefropatii. Pro intravenózní podání existuje řada schémat, které je nutno „ušít na míru“ nemocnému. Mezi nežádoucí účinky patří útlum krvetvorby, dyspepsie, většinou reverzibilní alopecie, poškození gonád, zvýšené riziko infekce, urotoxicita (hemoragická cystitida, karcinom močového měchýře). Je nutné časté sledování krevního obrazu. Jako prevence poškození močového měchýře je nutno zajistit dostatečný příjem tekutin a lze též podávat MESNA. CAVE Je teratogenní, proto je nutné vyloučit graviditu. U mužů může vést podávání cyklofosfamidu k trvalým porucha spermiogramu (před zahájením podávání u mladších mužů je vhodný odběr a zmrazení spermatu).
• Cyklosporin A – působí proti aktivaci T lymfocytů snížením produkce IL-2, má proto silný imunosupresivní účinek. Indikován zejména u lupusové nefritidy typu V, event. jako alternativa cyklofosfamidu při jeho špatné toleranci. Hlavními nežádoucími činky je indukce hypertenze a nefro-, neuro- a hepatoxicity.
• Mykofenolát mofetil – indikován u určitých forem lupusové nefritidy. Indukční dávka je 2 – 3 g denně, udržovací 1 – 2 g denně. Hlavními nežádoucími účinky jsou průjem, riziko infekcí, vznik leukopenie, trombocytopenie či hypertenze. Podobně jako cyklofosfamid či methotrexát je kontraindikovaný v graviditě.
• I.v. imunoglobuliny – indikovány vyjímečně při kontraindikaci jiné imunosupresivní terapie.
• Antitrombotická léčba – je základem terapie antifosfolipidového syndromu, který se často současně se SLE vyskytuje.
• Rituximab – antiCD20 protilátka vyhrazená zejména pro pacienty s lupusovou nefritidou, u kterých selhala terapie mykofenolát mofetilem, cyklofosfamidem apod.
• Belimumab – lidská monoklonální protilátka IgG1λ, která inhibuje přežití B-lymfocytů, včetně autoreaktivních B-lymfocytů a snižuje diferenciaci B-lymfocytů na plazmatické buňky produkující imunoglobuliny. Schválen jako přídatná léčba u dospělých pacientů s vysoce aktivním SLE (nízká hladina komplementu a pozitivní protilátky ANA a/nebo anti-dsDNA rezistentním k běžné léčbě).

III. Nefarmakologická léčba

• Plazmaferéza – poměrně kontroverzní metoda, která je schopna odstranit cirkulující imunokomplexy a protilátky z oběhu, které jsou pokládány za strůjce poškození tkání.
• Splenektomie – radikální alternativa řešení závažných a rezistentních cytopenií po selhání veškeré terapie.
• Extrakorporální fotochemoterapie – experimentální metoda, při které jsou krevní buňky extrakorporálně vystaveny účinku metoxypsoralenu a UV záření. Tento postup ovlivňuje zejména CD8+ T lymfocyty a vede k poklesu aktivity choroby.
• Imunoadsorpce – experimentální extrakorporální metoda používaná u refrakterního SLE k odstranění cirkulujících imunokomplexů a protilátek a snížení aktivity choroby.

Léky indukovaný lupus

Je známo více než 80 léků, které mohou vyvolat kožní postižení podobné lupusu. Patří sem antiarytmika (prokainamid), antihypertenziva (hydralazin, metyldopa), dále chlorpromazin, penicilamin, izoniazid, z přípravků využívaných v revmatologii pak sulfasalazin a z novějších léků inhibitory TNFα. SLE indukovaný léky může vzniknout po několika týdnech až měsících, ale i letech po podávání léčiva, přičemž se předpokládá kumulativní efekt lékové dávky. Logickou léčbou je vysazení této medikace.

SLE a těhotenství

SLE nejčastěji postihuje fertilní ženy. Pokud tato žena otěhotní, je třeba těhotenství považovat za rizikové (uzavírá se bludný kruh, protože těhotenství akceleruje progresi choroby, a naopak, choroba působí nepříznivě na těhotenství). Rizikem pro ženu je i sekundární antifosfolipidový syndromu). Dalším rizikem pro plod je přítomnost protilátek anti SS-A, které mohou u plodu vyvolat kompletní AV blokádu. Blíže viz: https://www.uptodate.com/contents/systemic-lupus-erythematosus-and-pregnancy-beyond-the-basics

Detaily viz: https://www.lupus-portal.cz/res/file/dokumenty-odbornici/doporuceni-crs-lecba-sle.pdf