(1/2021)

Definice – chronická lymfatická leukémie (CLL) je monoklonální proliferace zralých B lymfocytů, definovaná jako jejich absolutní množství v periferní krvi > 5 · 109/l (pokud není tento požadavek splněn, stav se označuje jako monoklonální B-lymfocytóza – vyskytuje se 100x častěji než CLL a je považována za prekancerózu, která má 1 – 2 % roční riziko progrese do CLL). Diagnostická kritéria:

  • B-lymfocyty v periferní krvi > 5 · 109/l.
  • morfologicky ≤55 % atypických buněk (např. prolymfocyty) v periferní krvi.
  • typický imunofenotyp (CD5, CD19, CD23, slabě CD20).

Epidemiologie – většinou postiženi starší lidé (medián 71 let) s incidencí 1:18 tisíc, nejčastěji u bílé rasy a 2x častěji u mužů než u žen. Je 8,5x vyšší riziko vzniku choroby při postižení příbuzného prvního stupně.

Image result for kfc logo
Typický jedinec ohrožený CLL.

Etiopatogeneze – nádorovými buňkami jsou zralé B lymfocyty, ale tyto závěry jsou poslední dobou zpochybněny a zvažuje se jestli prekurzorem není multipotentní kmenová buňka nebo paměťové lymfocyty.

Příčina není známá, nicméně nebyla prokázána souvislost s expozicí ionizujícímu záření (na rozdíl od ostatních typů leukémií). Zdá se, že ke vzniku CLL napomáhá celá škála aditivně působících faktorů, např. podíl B buněčného receptoru (BCR), dlouhodobá antigenní stimulace, vliv deregulace miRNA, vliv mikroprostředí lymfatické tkáně apod. Zdá se, že monoklonální B buňky deregulují T lymfocyty s možností vzniku hlubokého imunodeficitu. CLL lze rozdělit dle vzniku na dva základní typy:

  • podílí se antigen prezentující buňka (APC), B-lymfocyty prošly zárodečným centrem, kde nastala somatická mutace IgVH (těchto forem je 60 %, vyskytují se rovnoměrně u obou pohlaví a mají lepší prognózu).
  • setkání antigenu bez přítomnosti APC a nedochází k somatické mutaci IgVH (těchto forem je 40 %, častěji u mužů, mají špatnou prognózu).

Schéma vzniku CLL.

Často se vyskytují autoimunitní komplikace ve formě hemolytické anémie nebo trombocytopenie. Protilátky jsou polyklonální a jsou tvořeny reziduálními B-lymfocyty. Funkční nedostatečnost patologických B-lymfocytů má za následek defekt protilátkové imunity s větší tendencí k infekcím.

Klinický obraz – u části nemocných je diagnóza zjištěna náhodně, u některých při došetřování příčiny zvětšených lymfatických uzlin. CLL se manifestuje:

  • nespecifickými příznaky – malátnost, subfebrilie, noční poty, úbytek hmotnosti.
  • generalizovaná lymfadenopatie (uzliny jsou elastické, volně pohyblivé a nebolestivé), splenomegalie, malá hepatomegalie.
  • častá je autoimunitní hemolytická anémie a trombocytopenie s příslušnými projevy (anemický syndrom, krvácení).

Diagnostika – ke stanovení diagnózy CLL je potřeba aby byly splněny dvě podmínky:

  • absolutní lymfocytóza > 5 · 109/l po dobu 3 měsíců (u malobuněčného lymfomu – SLL je infiltrace uzlin, ale lymfocyty jsou < 5 · 109/l).
  • potvrzení typického klonálního imunofenotypu (CD5, CD19, CD23).

Periferní krevní nátěr – převaha zralých lymfocytů s častými Gumprechtovými stíny (kondenzovaný chromatin z poškozených jader fragilních leukemických lymfocytů). Mohou být přítomny větší buňky s výraznějším jádrem (jejich počet by ale neměl přesáhnout 55 % – v tom případě bychom již uvažovali o prolymfocytární leukémii). Ke stanovení diagnózy není potřeba provést analýzu kostní dřeně.

Gumprechtovy stíny.

Další doporučená vyšetření:

  • průtoková cytometrie ke stanovení imunofenotypu.
  • cytogenetické vyšetření pomocí FISH k vyloučení mutací (např. delece 13q je nejčastější, 11q, 17p, trisomie 12).
  • stanovení mutačního stavu genů pro IgVH.
  • vyšetření mutací genu TP53.
  • Coombsův test.
  • prognostické testy – beta2-mikroglobulin, thymidinkináza (čím vyšší, tím horší prognóza).
  • imunoglobuliny.
  • vyšetření kostní dřeně před zahájením léčby.
  • k vyloučení lymfadenopatie RTG S+P a sono břicha (u mladších ke zvážení CT).

Staging – pokročilost choroby určujeme podle stádií dle Raie/Bineta:

Staging CLL.

Prognóza – ke stanovení prognózy lze stanovit IPI (mezinárodní prognostický index – dostupné on-line: https://www.mdcalc.com/international-prognostic-index-chronic-lymphocytic-leukemia-cll-ipi. Další faktory:

  • stav mutace IgVH (nemutované mají výrazně horší prognózu).
  • cytogenetický nález (17p- má horší prognózu s horší odpovědí na léčbu).
  • klasifikace dle Raie-Bineta.

Terapie – u počátečních nebo pouze lehčích forem lze vyčkávat se strategií „watch and wait“. Stádium selhávání kostní dřeně (III a IV dle Raie nebo stádium C dle Bineta, tedy anémie nebo trombocytopenie) je indikací k zahájení léčby:

  • U mladších nemocných indikujeme režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab), popř. ibrutinib.
  • Při 17p- nebo TP53 popř. IgVH mutací ibrutinib.
  • U starších nemocných BR (bendamustin, rituximab) nebo obinutuzumab + chlorambucil.
  • Při selhání léčby ke zvážení. transplantace krvetvorných buněk.

Průběh a prognóza – někdy choroba rychle progreduje, jindy zůstává stacionární. Tedy doba přežití 1 -20 let.   

Prolymfocytární leukémie

Definice – morfologicky je prolymfocytární leukémie (PLL) charakterizována přítomností > 55 % prolymfocytů v periferní krvi (velké buňky s velkým jádrem).

Epidemiologie – velmi vzácná (incidence cca 1 : 2 milióny).

Klasifikace – dle imunofenotypu lze rozdělit na:

  • B-PLL (80 %) – CD20+, CD22+. Věkový průměr 69 let, obvykle se projevuje masivní splenomegalií a B příznaky. Není postižena kůže. Refrakterní k terapii (většinou se podává FCR). Medián přežití 3 roky.
  • T-PLL (20 %) – CD2+, CD3+, CD7+. CD4+ a/nebo CD8+. Věkový průměr 61 let. Běžná je masivní splenomegalie, může být hepatomegalie a zvětšení lymfatických uzlin. U 20 % pacientů jsou přítomny kožní příznaky (uzlíky, makulopapulosní rash, vzácně erythrodermie) a dále otoky. Laboratorně je běžná obrovská leukocytóza (> 100 – 200 · 109/l), u 80 % jsou cytogeneticky prokazatelné chromozomální aberace. Lékem volby je alemtuzumab. Medián přežití je 1 – 2 roky.

Detailní informace o diagnostice a léčbě zde: https://www.hematology.cz/doporuceni/klinika-files/Doporuceni_CHS_CLS_JEP-Cervena_kniha.pdf