Antigenní a imunokompetentní komponenty 

Endotelové glykoproteiny – charakterizují krevní skupiny ABO. Jsou přítomny ty protilátky, jejichž antigeny organismus neexprimuje (např. skupina O protilátky proti A i B). Tyto znaky jsou exprimovány na cévách aloštěpu, jejich inkompatibilita znamená okamžitou trombózu cév štěpu.

MHC – hlavní histokompatibilní komplex je nejsilnějších imunitním podnětem exprimovaným na povrchu buněčných struktur. Jejich základní úlohou je prezentace antigeny k rozpoznání pomocí specifických receptorů na povrchu T-lymfocytů. U člověka se nazývá HLA a je kódován na 6. chromozómu. Mezi MHC I. třídy patří nejdůležitější HLA A, B, C, dále méně důležité HLA E, F, G, H, J. Mezi MHC II. třídy patří HLA-DP, DQ, DR, DZ. Zatímco molekuly I. třídy jsou exprimovány na všech jaderných buňkách, molekuly II. třídy jsou konstitutivně exprimovány pouze na makrofázích, dendritických buňkách a B-lymfocytech, v průběhu aktivace se objevují na T-lymfocytech. Lidské renální štěpy se shodou v MHC antigenech mají přežití lepší pouze o 15% (ve srovnání s osudem ledvin zcela bez shody).

Vedlejší histokompatibilní komplex – cca 80 různých lokusů u hlodavců a člověka, spouští výhradně T – lymfocyty, hrají roli zejména v iniciaci rejekce štěpů od živých dárců s kompletní HLA shodou s příjemcem, tedy i zde je nutná imunosuprese.

Průběh rejekce – ihned po započetí perfuze štěpu započne kontakt cévní stěny štěpu s periferní krví příjemce. Adhezivní molekuly endotelu (selektiny) spouští „rolování“ leukocytů podél cévní stěny a umožní, aby pomoci jiných adhezivních molekul (integriny) došlo k endotelové transmigraci leukocytu skrz endotel. Základem pro aktivaci imunitní reakce je rozpoznání antigenu pomocí receptoru T-buněk, ve formě peptidu o velikosti 14 – 18 aminokyselin, který je navázán na molekule MHC.  Toto rozpoznání je možné přímou cestou (T-buňka příjemce rozpozná intaktní molekulu MHC dárce bez nutnosti účasti antigen prezentujících buněk a tvoří se zejména CD8+cytotoxické buňky – časné, akutní rejekce) nebo nepřímou cestou (po zpracování antigen prezentujícími buňkami rozpoznávají antigen CD4+ pomocné T-lymfocyty – zesiluje účinek časné rejekce a hraje hlavní roli zejména u pozdní rejekce). Pro rozpoznání je důležitý TCR (receptor T buněk pro antigen), který se váže s komplexem peptid – molekula MHC , což vede ke konformační změně komplexu CD3 a následně aktivuje intracelulární tyrozinkinázu, která spouští za účasti kalcineurinu přenos signálu do nitra buňky – nazývá se signál jedna. K aktivaci T-lymfocytů je potřeba ještě signál dvě, který je zprostředkován vazbou akcesorních molekul na jejich ligand.    Exprimované molekuly CD4 (molekula se váže k molekule MHC II. třídy) a CD8 (molekula se váže k molekule MHC I. třídy) a svoji vazbou na molekuly MHC usnadňují přenos TCR-CD3 zprostředkovaného signálu a funguje společně v iniciální fázi přenosu prvního signálu. Hlavní úlohu při zprostředkování druhého (kostimulačního) signálu hraje celá rodina kostimulačních) molekul. T-lymfocyt vyžaduje k aktivaci dva signály (první iniciovaný vazbou alopeptidu na molekulu MHC s komplexem TCR-CD3, druhý vazbou kostimulační molekuly s jejím ligandem), které pokud do jádra dorazí současně, je tento T-lymfocyt aktivován. Poté je aktivován v jádře CD4+ T-lymfocytů gen pro interleukin – 2 (IL – 2) a jeho receptor. Tímto způsobem je následně spuštěna kaskáda dalších cytokinů, jejichž vazba (hlavně IL – 2) na příslušný receptor na povrchu lymfocytů spustí další signál, tzv. třetí signál, který je zodpovědný za klonální expanzi.  V minutách po aktivaci opustí buňka klidové stadium (G0) a je zahájena transkripce a exprese buněčných protoonkogenů, které regulují buněčný růst a syntézu DNA. Třetí signál iniciovaný vazbou IL-2 k jeho receptoru urychluje přechod buňky do stadia G1b a následně do S fáze, kdy dochází ke zdvojení DNA a následné mitóze. Tento proces (postantigenní diferenciace) vede ke klonální expanzi pomocných CD4+ i cytotoxických CD8+ lymfocytů, které již jednak fungují jako elementy poškozující cílové struktury ledvinného štěpu, jednak přímým způsobem nebo nepřímo prostřednictvím cytokinů, dále ovlivňují ostatní imunokompetentní buňky (T-lymfocyty, NK-buňky, B-lymfocyty, makrofágy), které dále poškozují štěp.

Dárci orgánů – nemocní jsou zařazeni na waiting list, v České republice jsou hlavními faktory, určujícími pořadí na waiting listu shoda v HLA antigenech a výše protilátek proti HLA. Samozřejmostí je shoda v ABO systému a negativní cross-match. Zemřelí dárci jsou ti, u kterých byla prokázána smrt mozku a nepřítomnost kontraindikací. Řada dárců je v současnosti starších s anamnézou hypertenze nebo diabetu. Pokud tito mají normální nebo jen lehce sníženou renální funkci, jde o dárce marginální (vhodné např. pro starší pacienty na waiting listu). Žijící dárci se rekrutují z osob blízkých pacientovi. Nezbytnou podmínkou transplantace od žijícího dárce je vyloučit jednání pod nátlakem, finanční zájem a provedení podrobného interního a nefrologického vyšetření, které zaručí „bezpečný“ život s jednou ledvinou. Jednoznačnou kontraindikací je přítomnost hypertenze s orgánovým postižením, diabetu (i jen porušené glukózové tolerance) a závažných renálních chorob. 

Vyšetření příjemce před transplantací – kontraindikace zařazení do waiting listu:

  • nevyřešená malignita
  • aktivní infekce
  • terminální jaterní onemocnění
  • refrakterní srdeční selhání a ICHS bez možnosti revaskularizace
  • chronické respirační selhání
  • těžká, neřešitelná ateroskleróza periferních tepen
  • polymorbidita s odhadem délky života < roky
  • morbidní obezita BMI > 35
  • noncompliance nemocného

Technika transplantace – štěp se uloží do jámy kýčelní a následně se napojí renální arterie i žíla a močovody.

Kidney transplantation | Institute of Immunity and Transplantation - UCL – University College London
Schéma renální transplantace.

Péče bezprostředně po operaci – v prvních 24 hodinách je základem sledovat životní funkce a vytvořit optimální prostředí pro štěp. Nutné udržování TK: léčba hypertenze (riziko krvácení anastomózy, intracerebrálního krvácení, kardiální insuficience) a zabránění hypotenze (riziko akutní tubulární nekrózy štěpu). Léčíme betablokátory ev další antihypertenziva, ACEi nejsou indikovány v časné fázi.  Důležitá je náležitá hydratace (klidně i lehká hyperhydratace). K monitoraci slouží centrální žilní tlak (cílem je 5 -7cm H2O) ev. tlak v zaklínění. Cílem je udržovat euvolémii a reagovat na případné ztráty (ztráty perspirací znamenají 30 – 50ml/hod, můžeme je hradit 5 % glukózou). V bezprostřední fázi (12 – 24 hodin) po transplantaci je možné pozorovat deficit intravaskulárního volumu únikem do třetího prostoru, který s výhodou hradíme. Při vzniku levostranné srdeční insuficience je v případě funkčního štěpu vhodné podat diuretiku ev. hemodialýza. V prvních 36 – 72 hodinách je nezbytné sledovat diurézu po hodinách (lze se setkat jak s anurií, tak polyurií až 25 l / den). Při oligoanurii nutno pomýšlet na odloženou funkci štěpu nebo poruchu perfuze (nutný Doppler). Jinou komplikací je podání monoklonální protilátky anti-CD3 při hyperhydrataci. Proto je nezbytné první dávku podat nemocnému s CŽT < 7 mm Hg. 

Komplikace

  1. Selhání funkce štěpu – Bezprostředně po transplantaci dochází k selhání funkce štěpu ve 20 – 50%. Dále:
  • Primární afunkce štěpu – transplantovaná ledvina neobnoví svoji funkci. Etiologie ?, multifaktoriální děj (věk, hypertenze, závažné ischemické postižení, event. imunologická dysfunkce). 
  • Hyperakutní rejekce – zprostředkované preformovanými protilátkami, které vedou k rychlé destrukci štěpu. Objevuje se v krátkém časovém intervalu (několik minut – výjimečně 2 dny) jako hyperakutní rejekce nebo za 2 – 5 dnů jako akcelerovaná rejekce. Makroskopicky je ledvina lividní až cyanotická s chabým turgorem, mikroskopicky nekróza endotelu, stáza a adheze polymorfonukleárů s agregací trombocytů, později četné mikrotromby. Konečným obrazem je nekróza parenchymu. Patofyziologicky jde o vazbu protilátek k dárcovským antigenům s aktivací komplementu. V současnosti terapeuticky neovlivnitelná, prevencí je dodržet ABO kompatibilitu a negativní cross match.
  • Akutní rejekce – v prvních třech měsících po transplantaci, nejčastěji ve 2. a 3. týdnu. Klinicky rychlý pokles funkce štěpu sonograficky patrné jeho zvětšení a porucha prokrvení. Diagnóza je histologická s nálezem celulární infiltrace intersticia s celulární invazí do tubulů, někdy do endotelu cév štěpu. Terapeuticky imunosuprese (methylprednisolon, monoklonální protilátky).
  • Chronická transplantační nefropatie – způsobena přetrvávající humorální imunitní odpovědí proti aloantigenu, je zjistitelná imunohistochemickým průkazem C4d. Makroskopický obraz je nespecifický, mikroskopicky je dominantní intimální proliferace s následnou obliterací arterií, fibrózou intersticia a atrofií tubulů.

Diagnostika – sledování funkce štěpu, koncentrace kreatininu a glomerulární filtrace. Časně po transplantaci – vyloučit ischemicko – reperfůzní poškození, poruchu perfuze štěpu nebo poruchu derivace moče (obstrukce, leak). V pozdní fázi po transplantaci – akutní a chronická rejekce, toxicita imunosuprese, hypertenze, pyelonefritida apod. Základem diagnostiky rejekce je vyloučení všech ostatních příčin per exclusionem. 

2. Infekce – během prvního roku po transplantaci prodělá 80% pacientů aspoň jednu infekci s maximem do 6 měsíců po transplantaci. Toto představuje spolu s kardiovaskulárním onemocněním nejčastější příčinu morbidity a mortality nemocných po transplantaci. Výskyt infekcí je úzce spojen s použitou imunosupresí.  Rizikovými faktory jsou expozice infekčnímu agens, přítomnost katetrů a i.v. vstupů, špatný nutriční a metabolický stav nemocného (diabetes mellitus apod.), infekce imunomodulačnímu viryn (CMV, EBV, HBV, HCV…), typ léčby renálního selhání (u pacientů léčených před transplantací pomocí peritoneální dialýzy je počet infekčních komplikací vyšší než u léčených HD).  Výskyt jednotlivých infekcí se mění dle doby od transplantace:

  • 1. měsíc – podobné běžným infekcí jako u neimunosuprimovaných osob, může být souvislost s i.v. vstupy a močovým katetrem. U indukčních imunosupresivních režimů i oportunní infekce (CMV, legionella).
  • 1. – 6. měsíc – hlavně infekce imunomodulačnímu viry hl. CMV. Mimo to i erpes simplex, herpes zoster, EBV, což může predisponovat k infekcí m oportunními partogeny (Pseudomonas, Aspergillus, Listeria). Dále se vyskytují i často močové infekce včetně pyelonefritidy štěpu.
  • pozdní potransplantační období – vyskyt a typ infekcí je díky redukci imunosuprese většinou totožný se zdravou populací. U cca 10% je se stává klinicky závažná chronická virová infekce (HBV, HCV, méně často EBV a CMV).

Cytomegalovirus – běžně se vyskytující herpes virus s promořeností populace 50 – 90%, přičemž incidence po transplantaci ledviny je proti běžné populaci zvýšená. Nejmenší riziko je když dárce i příjemce jsou IgG anti-CMV negativní (5%), u bilaterální pozitivity se rozvine infekce v 50 – 75% a ve 30% CMV pneumonie. CMV pozitivní dárce zhoršuje tříleté přežití štěpu o 4% oproti CMV negativnímu. Častěji se vyskytuje při použití OKT-3 a mykofenolátu mofetilu. Diagnostika je možná kultivací viru (trvá ale 14dní), shell vial modifikace (do 2 dnů) a PCR. Dříve používaná serologie je důležitá pro zjištění CMV statutu dárce a příjemce. Terapeuticky je důležitá profylaxe rizikových nemocných při použití antirejekčních nárazů antilymfocytárních preparátů (ATG, OKT-3). Používá se gancyklovir, valacyklovir, při rezistenci (vzácná, mutace genu UL-97 a UL-54) foscarnet.

Pneumocystis jiroveci – incidence po transplantaci ledvin je 0,5%, stoupá po antirejekčních pulsech, často spojena s CMV infekcí, má vysokou mortalitu. Klinickým obrazem je pneumonie.Profylakticky i léčebně trimetoprim-sulfometoxazol.

Hepatitida B – preventivním opatřením je očkování a kontraindikace zařazení na waiting list u HBV-DNA a HBe-Ag pozitivity (vyloučení pacienti s chronickou hepatitidou B ve stadiu replikace viru). HBs-Ag pozitivní bez známek replikace viru jsou řazeni na waiting list, pokud u nich není přítomna jaterní cirhóza, i tito jsou ohrožení reaktivací viru, proto je indikována profylaxe lamivudinem. Léčba interferonem-α je pro vysoké riziko rejekce štěpu kontraindikována.

Hepatitida C – infekce snižuje přežití v delším časovém horizontu (10 let) ve srovnání s HCV negativními. Jen pacienti s výrazným jaterním postižením nebo cirhózou jsou kontraindikováni k zařazení na waiting list. Léčba je založena na interferonu-α (ten je po transplantaci ledviny kontraindikován – lépe použít před transplantací) a ribavirinu. 

3. Nádory – nejčastěji potransplantační lymfoproliferace (benigní lymofytózy až lymfomy), karcinomy vlastních ledvin a nádory z uroepitelu. V případě průkazu nádoru je imunosuprese kontraindikována a prioritou je vlastní onkologická terapie (v imunosupresi se pokračuje jen při nepříznivé prognóze). V současnosti jsou pacienti s anamnézou malignity častěji léčeni sirolimem, který vykazuje některé protinádorové účinky. 

Imunosuprese

Cílem je omezení nežádoucí specifické imunitiní aktivity (selektivní přerušení aktivace T a B lymfocytů), je nežádoucí omezení nespecifické imunity (polymorfonukleáry monocyty/makrofágy, NK-buňky). Míru selektivity lze vyjádřit indexem imunitní odpovědi – účinnost inhibice specifické : nespecifické imunitní odpovědi (kortikosidy neselektivní, cyklosporin A vysoce selektivní).

Indukční terapie – velmi intenzivní imunosuprese v časném období po transplantaci s cílem zabránění rejekce štěpu. K základnímu režimu se přidávají anti-CD3 monoklonální protilátky a v poslední době protilátky proti receptoru IL-2 (basiliximab, dazlicumab). Je snaha o oddálení podávání cykosporinu A.

Udržovací terapie – méně intenzivní s cílem profylaxe akutní rejekce při zachování protiinfekční imunity. Kombinuje se do imunosupresivních režimů. Typicky:

  • 1. kalcineurinové inhibitory (cyklosporin A, takrolimus)
  • 2. antimetabolita (azathioprin, mykofenolát mofetil)
  • 3. kortikosteroidy

Po poklesu imunitní odpovědi se může redukovat na dvojkombinaci nebo dokonce monoterapii. 

Terapie rejekce – nárazové podání nejčastěji methylprednisolonu (nebo protilátek antitymocytárních nebo anti-CD3) ke zvrácení rejekce. U nejtěžších rejekčních epizod plazmaferéza. 

Imunosupresní látky

Glukokortikoidy – omezují funkci makrofágů, zabraňují proliferaci T-lymfocytů a produkci cytokinů, snižují expresi adhezivních molekul, vyvolávají apoptózu lymfocytů, snižují expresi HLA komplexu. Cílovými buňkami jsou hlavně pomocné T-lymfocyty a monocyty/makrofágy. Lehce difundují do buněk, kde se spojují se svými receptory a vytváří kortikosteroid-receptorový komplex (CRC), který se přesouvá do jádra, kde inhibují aktivaci transkripčních faktorů. Inhibice cytokinů je reverzibilní a náhlé vysazení kortikoidů má za následek rebound fenomén s akcelerovaou rejekcí a silnou proliferací T-lymfocytů. Po perorální dávce se rychle vstřebávají s maximem sérové hladiny po 1 hodině. V plazmě se navážou na albumin a rychle metabolizují játry. Celé spektrum nežádoucí účinků: zvýšená vnímavost k infekcím, cushingoidní vzhled pacienta, pergamenová kůže, akné, nadváha, slabost proximálních svalových skupin, zhoršené hojení ran, psychózy, hypertenze. Některé (hyperlipidémie, steroidní diabetes mellitus) jsou společné s cyklosporinem A. Dále avaskulární nekrózy hlavice femuru, osteooróza, osteomalácie.  Méně často katarakta. Dávky – časně vysoké dávky methylprednisolonu, na které  navazuje p.o. podání prednisonu 30 – 50mg/den . Dávky se snižují tak, aby cca za 6 měsíců bylo dosaženo udržovací dávky 10mg/den ráno.

Azathioprin – 6-metyl-4-nitro-5-imidazolyltiopurin. Po perorálním podání se jen krátce objeví v plazmě, v játrech se metabolizuje na účinnou látku 6-merkaptopurin. Může být inkorporován do DNA a působit tím chromozomální aberace, což je zodpovědné za myelotoxické a imunosupresivní účinky. Velmi rychle se vylučuje močí. 6-merkaptopurin je purinový analog, který působí jako kompetitivní inhibitor syntézy nových nukleosidů. Počáteční dávka je 2 -3 mg/kg/den (při kombinaci s cyklosporinemA 1 -2mg /kg), později je dávka upravována podle myelotoxicity (leukocyty by neměly poklesnout pod 4000/mm3). Většinou 1 – 4 mg/kg/den.Při jejich známkách se vynechává (restituce nastává většinou za 5, někdy za 30 dní). Při současném podávání xantinoxidázy (alopurinol) se významně zvyšuje hladina s možnou myelosupresí – nutnost redukce dávky na 1/3 – 1/4 původní dávky. tedy CAVE Milurit + Imuran!!! Mezi další nežádoucí účinky patří hepatotoxicita, pankreatitida, alopecie, megaloblastická anemie, kožní fragilita.

Mykofenolát mofetil – syntetický ester kyseliny mykofenolové, která je přirozeným produktem některých penicilinových kmenů. Používá se jako adjuvantní látka nahrazující azathioprin. Inhibuje tvorbu guanosinových nukleotidů, inhibuje syntézu DNA, takže replikující lymfocyty zůstávají v S fázi. Působí i blokádu tvorby protilátek. Poločas je 18 hodin, proto se podává ve 2 dávkách. Po transplantaci ledviny 1 – 1,5 g 2x denně dávkování se řídí vedlejšími účinky. Koncentrace v plazmě je 2,5 – 4,5μg/l. CAVE při vysazení cyklosporinu A a současném podávání takrolimu se zvyšuje hladina kyseliny mykofenolové.    Nežádoucí účinky:

  • GIT (průjmy, nauzea, zvracení, gastroenteritidy)
  • myelotoxicita (leukopenie) je přibližně stejná jako při léčbě azathioprinem (vyšší výskyt oportunních infekcí). Lze podávat s allopurinolem bez nutnosti korekce dávkování. 

Cyklosporin A – cyklický peptid složený z 11 aminokyselin izolovaný z houby Tolypocladinum inflatum. Poločas vylučování je 6 -9 hodin, většinou žlučí, 6 % ledvinami. Prochází přes placentární membránu!!!  Téměř selektivní účinek na T-lymfocyty, kde inhibuje přenos signálu z receptoru do jádra. Působí jako inhibitor kalcineurinu, inhibuje IL-2 a tedy i aktivaci T-lymfocytů. Chemotaxi ani fagocytózu neutrofilů neovlivňuje, taktéž není myelosupresivní.  Nežádoucí účinky: 

  • nefrotoxicita – první rok až u 50 % pacientů po transplantaci (preglomerulární vazokonstrikce → redukce průtoku krve ledvinami → ↓kapilárního tlaku → ↓ glomerulární filtrace). Klinicky se projevuje hypertenzí a je plně reverzibilní (vymizí týden po vysazení).  
  • GIT – nauzea, zvracení, průjmy
  • postižení jater (18%) – ↑ALT, AST, bilirubin
  • hypertrichóza (10 – 50 %)
  • gingivální hyperplazie (10 – 20 %)
  • cefalea (20%)
  • třes rukou (25 %)
  • vznik nebo zhoršení hypertenze (postupně čím déle od transplantace 60% → 15%)
  • vznik nebo zhoršení hyperurikémie (4 -10 % léčených cyklosporinem A má dnavý záchvat)
  • vznik lymfoproliferativních malignit (důsledkem nadměrné imunosuprese, ne myelotoxicitou)

Dávky: při monoterapii 10 – 15 mg/kg/den, v kombinovaném režimu 8 – 10mg/kg/den. Hladina před další dávkou by měla být 200 – 300ng/ml po transplantaci s postupným snížením na 75 – 150 ng/ml. 

Takrolimus – makrolidové antibiotikum, fermentativní produkt Streptomyces tsukubensis. Používá se jako alternativa cyklosporinu A pro podobný mechanismus účineku, přičemž účinek je ve stejné dávce 10 – 100 x účinnější než cyklosporin A. Podobně jako on inhibuje kalcienurin. Prostupuje přes placentární bariéru i do mateřského mléka. Nežádoucí účinky podobné jako u cyklosporinu A: nefrotoxicita, nižší incidence hirsuitismu, hyperplazie dásní, infekčních komplikací, hypertenze a hypercholesterolémie než při léčbě cyklosporinem A. Dávky: při p.o. podání zpočátku 0,15 – 0,3 mg/kg/den, rozdělené do 2 denních dávek. Hladina: 7,5 – 15 μg/ml po transplantaci s postupným snížením na 5 – 10 μg/ml.Jeho hladinu ↑ rifampicin, izoniazid, kortikosteroidy, ↓ cimetidin, erytromycin, flukonazol, ketokonazol, verapamil.

Rapamycin – sirolimus je makrolidové antimykotikum produkované aktinomycetou Streptomyces hygroscopicus, strukturálně se podobá takrolimu. Synteticky byl připraven everolimus, který má lepší biologickou dostupnost po perorálním podání. mPoločas sirolimu je 60 hodin, everolimu cca. 26 hodin. Mechanismem je inhibice přenosu signálu z receptoru cytokinů do jádra zábrana přechodu z pozdní fáze G1 do fáze S a tím zábrana proliferace nejen T-lymfocytů, ale B-lymfocytů, tumorózních buněk a buněk hladkého svalstva. Váže se na svůj cytoplazmatický imunofilin FKBP (váže se na něj i takrolimus), spolu s ním vyvazuje mTOR a blokuje třetí signál. Současné podání s cyklosporinem potencuje účinek – při vzájemné kombinaci může být dávka sirolimu snížena 10x a cyklosporinu A 3x. K nežádoucím účinkům patří:

  • hematologické komplikace – leukopenie, trombocytopenie
  • opožděné hojení ran 
  • hyperlipidémie, zejména hypertriglycerolémie
  • akné
  • zpoždění rozvoje funkce štěpu (prodloužení akutní tubulární nekrózy)
  • potencuje nefrotoxicitu cyklosporinu a takrolimu, při dlouhodobé léčbě je možný rozvoj proteinurie

Při monoterapii se léčba zahajuje nárazovou dávkou 8 – 12mg /den, následně 4 mg/den, koncentrace v krvi by měla být 4 – 8 μg/l. 

Polyklonální protilátky – po imunizaci některých zvířat (králík, kůň) lidskými lymfoidními buňkami se z jejich séra separuje gamaglobulinová frakce, získané protilátky jsou jen z menšiny specifické proti T-lymfocytům. Mechanismem účinku je deplece T-lymfocytů (po vazbě na jeho receptor lýza buď komplementem nebo prostřednictvím Fc receptoru buněk RAS). Následuje promptní lymfopenie (cílově 50 – 150/mm3). Nežádoucí účinky:

  • zimnice, třesavka, horečka, artralgie – podáním velkého množství cizích proteinů
  • trombocytopenie, leukocytóza (zkříženou reakcí se znaky na povrchu trombocytů a leukocytů)
  • zvýšené riziko infekcí (zejména CMV) a lymfoproliferativní choroby – nadměrnou imunosupresí

Monoklonální protilátky – specifické, proti jedinému znaku. Provádí se imunizací zvířat specifickým antigenem a buňky zvířecí sleziny pak fúzují s tumorózními buňkami (myleom), které mají schopnost nekonečné replikace a produkce monoklonální protilátky.

anti CD3 – imunosuprese deplecí T-lymfocytů, jejich povlečením a pozměněním jejich antigenů. Po podání jsou okamžitě z krve odstraněny cirkulující T – lymfocyty buňkami jater a sleziny (CD3 úplně vymizí a později se objeví CD4 a CD8). Hlavním mechanismem účinku je ale vznik buněk, které mají všechny povrchové znaky T-lymfocytů, kromě znaku CD3, který je buď shozen nebo internalizován. Pro minimalizaci nežádoucích účinků se současně podávají kortikosteroidy (2x 250mg Solumedrolu) a antihistaminika. 

anti IL-2 – receptor IL-2 je přítomen pouze na aktivovaných T-lymfocytech, proto je účinek těchto protilátek vysoce selektivní. Klidový se skládá z β a γ podjednotky, při aktivaci se vytváří další řetězec α:

  • Basiliximab – s velkou specifitou se váže na α řetězec CD25, který pak není schopen vázat IL-2 a inhibuje tak proliferaci T-lymfocytů. Nejsou přítomny žádné nežádoucí účinky.
  • Dazlicumab – mechanismus účinků je stejný jako u basiliximabu, stejně je i bez nežádoucích účinků.Poločas je asi 20 dní. Asi 10x menší afinitu k k CD25, musí být proto podána vyšší dávka.